EHA – Amsterdam. Il existe plusieurs mécanismes de résistance à l’imatinib dans la LMC. Ceux dépendants de Bcr-Abl comptent les amplifications géniques, les mutations de Bcr-Abl, et les phénomènes MDR (multidrug resistance). Ceux indépendants de Bcr-Abl comptent les évolutions clonales et l’émergence d’autres voies de transduction du signal.
Le nilotinib (AMN 107) est un dérivé de l’imatinib, dont la structure a été modifiée. Il est plus sélectif que l’imatinib et plus puissant contre Bcr-Abl, et est actif contre toutes les formes mutantes de Bcr-Abl sauf la T315I. Les résultats prometteurs de l’essai de phase I dans la LMC résistante à l’imatinib et dans les LAL Ph1 réfractaires ou en rechute viennent d’être publiés dans le N Engl J Med. (Kantarjian H et coll.) et ont été résumés récemment dans le JIM (« Deuxième génération d’inhibiteurs de tyrosine kinase : le nilotinib prometteur en phase I »). L’essai de phase II testant le nilotinib à 400 mg x 2/jour est en cours dans les LMC PC, AP, et BP résistantes ou intolérantes à l’imatinib, dans les LAL Ph1 en rechute ou réfractaire, et dans les mastocytoses systémiques et les syndromes hyperéosinophiliques. Les résultats préliminaires montrent des taux de RCH, RCC et RCMaj respectivement de 69 %, 32 % et 46 % dans les LMC PC, de 40 %, 16 % et 28 % dans les LMC AP, et de 29 %, 21 % et 29 % dans les LMC BP. Dans les LAL Ph1, les effectifs sont encore très faibles et il faudra très certainement associer la molécule à la chimiothérapie pour une efficacité optimale. La toxicité du nilotinib est essentiellement hématologique. Sur le plan cardiaque, à noter 2,8 % d’arythmies, 1,4 % d’infarctus et 1,4 % d’allongement du QT.
Le dasatinib est également un inhibiteur de Bcr-Abl actif contre toutes les formes mutantes de Bcr-Abl sauf la T315I. Il inhibe également la voie Scr, qui in vitro est une des voies d’échappement à Bcr-Abl et qui pourrait jouer un rôle dans les phases avancées de la maladie. Les résultats des phases I et II sont également prometteurs.
Enfin, d’autres inhibiteurs sont en développement notamment contre le mutant T315I, ou contre la voie Scr, mais ces inhibiteurs n’ont pas encore et testés chez l’homme.
Dr Delphine Rea
