Les amyotrophies
spinales proximales (SMA) sont un groupe d’affections liées à une
dégénérescence des motoneurones de la corne antérieure de la moelle
qui se traduit par un déficit musculaire avec
amyotrophie.
Il en existe des
formes de gravité variable dont les symptômes apparaissent plus ou
moins précocement dans l’enfance ou l’adolescence.
Ces affections sont en
règle dues à une mutation sur le gène SMN1 codant pour une protéine
la survival motor neuron (SMN) qui se transmet sur le mode
autosomique récessif. Schématiquement, si la maladie est liée à
cette mutation de SMN1, la gravité des symptômes est en rapport
avec l’activité du gène SMN2 dont la transcription est souvent
perturbée par un saut de l’exon 7.
C’est pour cette
raison qu’une des pistes thérapeutiques envisagées pour traiter les
SMA consiste, non pas à remplacer le gène SMN1, mais à agir sur
l’expression du gène SMN2. Les inhibiteurs des histones
déacétylases (HDAC) impliquées dans la modulation de l’expression
des gènes pourraient ainsi être utilisés pour accroître la synthèse
de la protéine SMN.
On disposait jusqu’ici
de deux inhibiteurs de l’HDAC, l’acide valproïque et le
phénylbutyrate, sur lesquels des essais cliniques sont en
cours.
Une équipe allemande
de Cologne vient de tester, sur des fibroblastes de patients en
culture, deux nouveaux inhibiteurs de l’HDAC, le SAHA (acide
hydroxamique suberoyanilide) et le M344. Ils se seraient révélés
plus efficaces que les inhibiteurs déjà connus pour augmenter les
taux de SMN. Le SAHA qui serait à fortes doses peu toxique pour les
neurones est déjà expérimenté chez l’homme dans le traitement de
certaines tumeurs comme le mésothéliome ce qui est un avantage
notable pour entreprendre une étude clinique dans les
SMA.
Ces deux molécules
sont donc des candidats potentiels intéressants pour des essais
cliniques dans les SMA.
Dr Nicolas Chabert
