B-RAF est la protéine kinase la plus fréquemment mutée dans les cancers et en particulier dans le mélanome malin. Ces tumeurs sont alors très dépendantes de la voie de signalisation impliquant B-RAF, ce qui a suscité l’espoir que l'inhibition de l'activité kinase B-RAF puisse être bénéfique pour les patients présentant un mélanome avec mutation B-RAF.
Un inhibiteur de cette activité le PLX4032 présente une affinité élevée pour les cellules mutantes B-RAF. Des essais menés chez l’animal avec cette molécule montrent son absence de toxicité et le blocage sélectif de la voie de signalisation de B-RAF induisant la régression des xenogreffes.
Un essai clinique de phase I a été réalisé avec le PLX4032 sur 53 patients atteints de mélanome métastatique dont 5 sans mutation B-RAF et 48 avec une mutation B-RAF (96 % de mutation V600F et 4 % de mutations V600K). Parmi les 48 patients dont la tumeur présentait une mutation B-RAF, 34 ont obtenu une réponse partielle et 3 une réponse complète. Aucun des sujets porteurs d’un mélanome non muté pour B-RAF n’a eu de réponse.
La dose orale de 960mg (2/jour) a été la dose maximum tolérée par les patients.
Les PET-scans et les biopsies des tumeurs réalisés durant le traitement montrent une diminution de la phosphorylation de la protéine ERK (cible de RAF) et de la prolifération des cellules tumorales.
Cependant, trente et un pour cent des patients traités ont développé des lésions de type kératocanthome qui ont nécessité une exérèse. Ces lésions sont apparues dans les mois qui ont suivi le début du traitement au niveau des zones exposées. Elles justifient de procéder à des contrôles dermatologiques réguliers.
La durabilité de la réponse clinique reste à évaluer même si elle est actuellement de plus de 7 mois. Il devrait être possible de combiner le PLX4032 avec d'autres traitements tels que l'immunothérapie ou la chimiothérapie.
Fanette Lasoudris
