Le cancer de l’endomètre, qui survient généralement après la ménopause, à un âge moyen de 68 ans, est le cancer gynécologique le plus fréquent en France, et arrive au 5e rang des cancers chez la femme en termes d’incidence. La survie relative à 5 ans est globalement de 76 % (83 % pour les adénocarcinomes, 53 % pour les carcinomes séreux papillaires et 62 % pour les carcinomes à cellules claires).
Le cancer de l’endomètre est désormais divisé en 2 grands types : le type 1 et le type 2 qui ont chacun une spécificité histologique et moléculaire. Le type 1 concerne 80 % des cancers de l’endomètre et correspond sur le plan histologique à un adénocarcinome de type endomètrioïde, développé au sein d’une hyperplasie glandulaire complexe avec atypies, lésion précancéreuse survenant lors d’une hyperoestrogènie prolongée. Le type 2 est moins fréquent, et sur le plan histologique, il correspond le plus souvent à un carcinome séreux papillaire ou à cellules claires. Il est plus agressif et son pronostic est moins bon que celui du type 1. Les cancers de l’endomètre de type I et II se différentient également par deux voies pathogéniques moléculaires distinctes. Le type 1 est associé à un syndrome d’instabilité microsatellitaire et à des anomalies des voies de signalisation mTOR, KRAS, PI3K (phospho-inositide kinases) ou PTEN (Phosphatase and TENsin homolog) et le type 2 est associé à une mutation de P53. La compréhension et l’identification de ces deux types de cancers ont amené à des approches thérapeutiques différentes. les traitements du futur devront tenir compte de ces différentes altérations pour améliorer le pronostic de ces cancers.
Les essais préliminaires ont montré l’intérêt de l’inhibition de la voie PI3K/AKT (protéine kinase B) qui joue un rôle majeur dans le métabolisme cellulaire, la prolifération et la survie des cellules cancéreuses. Son activation par des voies aberrantes est la plus fréquente des dérégulations observées dans ce type de cancer. Et, comme elle est souvent associée à une dérégulation de la voie mTOR, l’intérêt de la combinaison d’inhibiteurs de la mTOR et de PI3K est de plus en plus établi.
L’autre voie d’abord est l’inhibition du FGFR (fibroblast growth factor receptor) dont l’altération est rencontrée essentiellement dans les tumeurs endométriales de type 1. Plusieurs produits sont en voie de développement.
On sait par ailleurs que la perte de PTEN est une autre altération fréquente, ce qui souligne le potentiel des inhibiteurs PARP (poly-ADP-ribose-polymérase-1). Enfin, de nombreux inhibiteurs des récepteurs de la tyrosine kinase sont en cours d’investigation avec plus ou moins de succès de même que des agents anti-angiogéniques seuls ou en association avec des inhibiteurs de la mTOR ou du FGFR.
“Les possibilités sont donc très vastes et demandent à être étudiées de manière appropriée, notamment après avoir établi la validité de certains biomarqueurs prédictifs”, conclut Andres Poveda (Valence).
Dr Dominique-Jean Bouilliez
