En juillet 2018, les autorités sanitaires ont été alertées par la
présence, dans certains lots de valsartan, de
N-nitrosodiméthylamine (NDMA). La contamination concernait
spécifiquement les produits fabriqués par Zhejiang Huahai
Pharmaceuticals, une compagnie chinoise, et semble en rapport
avec des modifications dans le processus de fabrication entreprises
en 2012. Les Agences sanitaires européennes aussi bien que la US
Food and Drug Administration décidaient alors de retirer du
marché tous les lots contaminés. Cette décision était motivée par
le fait que le NDMA est un cancérigène bien connu pour l’espèce
animale, lors de l’exposition à une dose unique comme à de faibles
doses au long cours. Aucune donnée précise n’est toutefois
disponible jusqu’à présent pour l’espèce humaine, mais l’Agence
Internationale pour la Recherche sur le Cancer (IARC) classe le
NDMA comme « probablement cancérigène pour l’homme (groupe
2A) », s’appuyant sur le fait que le métabolisme du NDMA semble
identique dans les tissus humains et dans le tissu de
rongeurs.
Étude observationnelle au Danemark
Pour en savoir un peu plus sur les conséquences de la diffusion sur
le marché des lots contaminés, une équipe danoise a mené une étude
observationnelle de cohorte. L’objectif était de fournir des
informations pour permettre aux autorités sanitaires d’évaluer
rapidement le risque. Ont été inclus dans cette étude 5 150 danois
âgés de 40 ans ou plus, sans antécédent de cancer et utilisant du
valsartan au moins depuis janvier 2012 et jusqu’au 30 juin 2017.
Les patients ont été inclus après une période d’observation de 1 an
(« lag time period »), puis suivis pendant en moyenne 4,6
ans.
Le premier constat est que les lots contaminés représentent environ
la moitié des lots distribués.
Dans cette étude, 3 450 participants ont été exposés à des lots
contaminés, constituant au total un suivi de 11 920
personnes-années.
Des données a priori rassurantes
Les données sont a priori rassurantes, puisqu’il n’apparaît
pas de lien entre l’exposition à des lots contaminés et la survenue
d’un cancer (Hazard Ratio HR ajusté 1,09 ; intervalle de confiance
à 95 % IC 0,85 à 1,41), ni d’élément indiquant un possible effet
dose-réponse. L’analyse par type de cancer ne permet toutefois pas
d’exclure définitivement le risque d’association, puisqu’il
apparaît une augmentation du risque de cancer colorectal (HR 1,46 ;
IC 0,79 à 2,73) et de cancer de l’utérus (HR 1,81 ; IC 0,55 à
5,90), mais cette augmentation n’est pas statistiquement
significative. Concernant les autres types de cancer, l’analyse de
leur incidence n’est pas possible du fait de leur faible
nombre.
Une association entre l’exposition au NDMA et des cancers
gastro-intestinaux, des poumons, des reins et du foie a été
retrouvée chez l’animal, pour des doses d’environ 10 μg/kg/jour.
Avec une contamination de 22 μg dans les comprimés dosés à 320 mg
de valsartan et de 10 μg pour ceux de 160 mg, l’exposition moyenne
pour une personne de 70 kg s’établit entre 0,14 et 0,31 μg/jour.
Les auteurs reconnaissent qu’il n’est pas possible d’extrapoler
directement de l’animal à l’homme, mais que cette dose est malgré
tout 30 fois inférieure à la dose la plus faible incriminée dans le
cancer du foie chez le rat. Des données plutôt rassurantes donc,
mais qui appellent toutefois un suivi à plus long terme.
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