Depuis quelques jours, alors que les premiers vaccins
commencent à être administrés, l’identification de variants du
SARS-CoV-2 plus transmissibles que le virus « classique » a suscité
un vent de panique dans le monde. Loin des déclarations
outrancières, catastrophistes, ou au contraire faussement
rassurantes, Vincent Marechal, professeur de virologie à la
Sorbonne Université et ex-MCU-PH à l’hôpital St Antoine (Paris),
fait pour les lecteurs du JIM le point sur les variants
britanniques et sud-africains qui monopolisent les antennes, les
Unes des journaux, les plateaux de télévision, les conseils de
défense… et nos colonnes.
JIM : En préambule, pouvez-vous nous dire quelle est, selon
vous, l’hypothèse la plus probable quant à l’origine du SARS-CoV-2
?
Pr Vincent Marechal : Ce qui est bien étayé : le virus
SARS-CoV-2 a un ancêtre qui circule chez les chauves-souris. Son
évolution jusqu’à la forme actuelle et sa transmission à l’homme
font l’objet d’un certain nombre d’hypothèses plus ou moins
satisfaisantes.
Le virus aurait pu transiter de la chauve-souris à l’homme via
l’intermédiaire du pangolin, mais c’est une hypothèse un peu en
retrait aujourd’hui.
On parle beaucoup dorénavant du vison qui a récemment été
évoqué car il y a une certaine fluidité dans la transmission du
SARS-CoV-2 entre l’homme et cet animal, dans les deux sens,
illustrée par des incidents récents au Danemark ou aux Pays-Bas.
Rappelons en outre que la Chine est un éleveur important de
vison.
Des données factuelles devront être apportées pour confirmer cette piste intéressante
Une autre théorie, qui à défaut de pouvoir être infirmée,
continue de circuler : celle d’un virus de chauve-souris qui aurait
été manipulé dans un laboratoire. Il y a ainsi eu plusieurs
déclarations en ce sens, dont le niveau scientifique est très
variable.
En particulier, la saillie du Pr Montagnier : je l’ai vu se
construire en direct, j’étais au côté du journaliste et médecin
Jean-François Lemoine quand le Pr Montagnier lui a accordé cette
interview. Les argumentaires développés étaient discutables autant
sur le fond que sur la forme, et n’étaient soutenus par aucun
élément scientifique ! Il y a eu aussi un article, plus construit
que cette interview, déposé sur le site Zenodo par des chercheurs
chinois (1) suggérant que le virus était le fruit d’une
manipulation génétique. Le niveau scientifique était un cran
au-dessus mais toujours sur un socle de « complotisme »
assez gênant ; le fond scientifique de l’article avait également
certaines fragilités.
Quoiqu’il en soit, une délégation de l’OMS a enfin été
autorisée à enquêter en Chine ce qui va peut-être apporter une
réponse définitive à cette question. Mais plus on s’éloigne de
l’émergence du virus, plus il va être difficile de
trancher.
JIM : Quels sont les acides aminés concernés par les
mutations les plus susceptibles de diminuer la réponse en anticorps
neutralisants ?
Pr Vincent Marechal : Le SARS-CoV-2 c’est environ 30
000 nucléotides qui codent les protéines virales. Les mutations
non-silencieuses, selon l’endroit où elles surviennent, peuvent
modifier de façon mineure ou majeure la fonction et la structure
d’un certain nombre de protéines.
Des tests de séroneutralisation attendus avec impatience
La protéine qui nous préoccupe le plus, c’est la protéine
Spike (spicule), présente à la surface du virus et qui est
responsable de l’attachement sur la cellule cible par
l’intermédiaire du récepteur ACE2. On s’intéresse donc tout
particulièrement aux mutations qui touchent cette protéine Spike
parce qu’elles sont susceptibles de faciliter l’interaction avec le
récepteur ACE2 et donc de faciliter l’entrée du virus dans la
cellule. On sait également que ces mutations sur cette protéine de
surface peuvent compliquer la reconnaissance par les anticorps et
donc éventuellement diminuer l’efficacité des vaccins.
On attend donc avec beaucoup d’impatience des résultats
expérimentaux de test de séroneutralisation. Ils consistent à
prélever des anticorps soient de patients qui ont été infectés il y
a plusieurs mois par des souches « classiques » soit de personnes
qui ont été vaccinées pour observer dans quelle mesure les
anticorps se fixent sur la protéine Spike et empêchent ainsi
l’infection par différents processus immunologiques.
Pour ce que l’on sait aujourd’hui de travaux encore
préliminaire, une des mutations considérées comme très critique
(N501Y) qu’on retrouve dans le variant britannique, n’aurait pas
d’impact majeur sur la reconnaissance des anticorps produits par
les patients immunisés par le vaccin Pfizer-BioNTech. On est plus
préoccupé par une mutation affectant l’acide aminé 484, qui touche
aussi la protéine Spike, qui a été identifiée sur le variant sud
africain qui pourrait, elle, affaiblir le pouvoir neutralisant des
anticorps produits par les sujets qui ont été infectés
naturellement par des variants « classiques ».
Mais globalement, on est encore en attente de travaux publiés,
validés par la communauté scientifique et pas de simples
prépublications.
JIM : Quelles sont les caractéristiques « virologiques » et
cliniques des variants anglais et sud-africains ?
Pr Vincent Marechal : Il est difficile de traiter des
deux variants en même temps.
Les données les plus robustes concernent le variant
britannique. Ce qui semble bien établi aujourd’hui : sa virulence
n’est pas augmentée mais ce variant est environ 50 % à 70 % plus
contagieux, c'est-à-dire qu’il est susceptible, dans une
population, d’augmenter d’autant la valeur du taux de reproduction,
ce qui est considérable !
Le variant britannique de 50 à 70 % plus contagieux mais pas plus virulent
Concernant cette contagiosité accrue, on a notamment des
données épidémiologiques robustes qui mettent en évidence le fait
que les contacts d’un patient infectés par le variant sont plus
fréquemment infectés que ceux d’un patient infecté par une souche
classique.
On dispose de différentes hypothèses pour expliquer ce
phénomène.
Première hypothèse, les modifications de la protéine Spike
favoriseraient l’infection des cellules, ceci est assez bien étayé
par la recherche fondamentale.
Deuxième hypothèse : il pourrait y avoir un effet sur la
réplication, puisque selon les dernières données, avec ce variant
on retrouverait davantage de virus dans la salive des patients
infectés qui exécreraient ainsi davantage de virus et seraient donc
plus contagieux.
Une autre donnée nous interroge et nous préoccupe : celle
concernant les enfants. On a l’impression que le variant
britannique pourrait contaminer aussi bien les enfants que les
adultes, ce qui n’est pas le cas avec les souches classiques. Là
aussi nous attendons des réponses.
Variant sud-africain : des données encore parcellaires
Concernant le variant sud-africain, les données sont plus
parcellaires. Ce que l’on peut dire : en un temps relativement
bref, ce variant est devenu majoritaire en Afrique du sud, c’est un
premier indice d’une plus grande contagiosité. Mais d’autres
événements, comme les fêtes de fin d’année, ont pu faciliter la
diffusion de ce variant. Sur le plan virologique, certaines
mutations de la Spike que l’on observe avec le variant sud africain
sont déjà identifiées comme pouvant favoriser l’infection des
cellules, ce qui corrobore également l’hypothèse d’une plus grande
contagiosité.
Sur la virulence, bien qu’aucune donnée n’ait été encore
publiée sur ce point, certains collègues font l’hypothèse d’une
virulence accrue.
JIM : Où en est-on, en France, de la diffusion de ces deux
variants ?
Pr Vincent Marechal : Selon les données qui ont été
communiqués par les autorités sanitaires, le variant anglais serait
en cause dans 1 % des nouveaux cas en France. Mais je ne sais s’il
s’agit de données confirmées par séquençage génétique. D’après les
informations à ma disposition, il s’agirait d’une extrapolation sur
les tests PCR réalisés les 7 et 8 janvier dernier. Un test PCR
spécifique permet en effet de soupçonner que l’on est infecté par
le variant, mais le séquençage de la souche doit mettre en évidence
les autres mutations qui constituent la signature du variant
britannique.
De l’importance de surveiller les eaux usées
Au delà, la question de la distribution régionale se pose.
Ainsi, on a développé ces derniers mois un système de suivi des
eaux usées dans les stations d’épuration et on travaille
actuellement sur des techniques qui nous permettraient de détecter
les variants en général, et d’évaluer éventuellement leur dynamique
au cours du temps dans la population.
Dans tous les cas, il y a un message important à faire
entendre : les modes de transmission de ces variants ne sont pas
fondamentalement différents de ceux de la « souche classique
». Les masques, le lavage régulier des mains, les gestes barrières
restent efficaces contre ce variant. Or, quand on échange avec des
collègues en Grande-Bretagne, on s’aperçoit que l’adhésion aux
gestes barrières est moins importante qu’en France. Donc il faut
bien comprendre que si on applique les bons gestes, même si ce
virus est davantage transmissible, on ralentira sa
diffusion.
Je pense par ailleurs qu’il faudra renforcer les mesures
d’isolement : les sujets qui venaient des territoires à risque
avant les fêtes, à mon sens, auraient dû être isolés tout de suite,
et tous ceux qui voyagent actuellement devraient, à leur retour
s’isoler strictement dans l’attente d’un test, car des variants
circulent sur toute la planète mais avec une intensité différente
selon les pays.
JIM : Dans quelle mesure les variants anglais et
sud-africain peuvent-ils influer sur la sensibilité des tests PCR
et des tests antigéniques ?
Pr Vincent Marechal : Les mutations de la Spike n’ont pas d’effet sur la reconnaissance des virus par les tests antigéniques. En outre, le test antigénique fonctionne d’autant mieux que les charges virales sont importantes. Or avec le variant anglais il semble qu’elles soient plus élevées qu’avec la souche classique.
Il faudra renforcer le « back-tracing »
Concernant les tests PCR : la plupart des tests PCR
diagnostiques ne sont pas affectés par les mutations des variants
anglais ou sud-africain au point de générer des faux négatifs, ce
qui est déjà une bonne chose. Un des tests, produit par la société
Thermo Fischer qui vise à détecter trois régions différentes du
génome viral, est lui négatif pour une de ces trois régions au
contact du variant anglais. Un tel résultat engage immédiatement à
réaliser un séquençage génétique. Malheureusement, aucun test de
routine ne permet de supposer aujourd’hui que l’on est infecté par
un variant sud-africain.
Mais sur le plan médical, qu’un patient soit testé positif à
une forme classique ou à un variant, la conduite à tenir est la
même, on préconise un isolement et un suivi médical. Toutefois le
variant britannique étant plus contagieux, il faudrait une
vigilance accrue sur les contacts. A l’occasion de l’apparition de
ce variant, on devrait aussi se préoccuper du back-tracing,
c'est-à-dire, rechercher la personne qui a contaminé et pas
seulement les contacts de la personne contaminée.
JIM : Le séquençage génétique vous parait-il suffisamment
développé en France ?
Pr Vincent Marechal : La problématique de la capacité de séquençage française a plusieurs volets. Est-ce qu’on est en capacité de séquencer ? Oui, il y a eu des investissements considérables ces dernières années, cette technique étant largement utilisée pour analyser la variabilité de certains virus (VIH, hépatite C), ou pour l’identification de signatures génétiques, dans les cancers par exemple. En revanche, concernant la Covid, on voit que le séquençage systématique des souches n’a pas été le choix stratégique de la France. Autre choix, dont les motivations ne sont pas claires : les souches séquencées ne sont pas mises à disposition des banques internationales. L’Académie de médecine et celle des Sciences avaient d’ailleurs pointé cette lacune début novembre. C’est une vraie fragilité. Ainsi, quand l’Australie dépose dans les banques de données près de 450 séquences… La France n’en dépose qu’une seule et l’Angleterre près de 55 !
Séquençage génétique : l’énorme retard français
Il y a bien, en France, un énorme retard et on ne peut pas rester dans cette politique-là si on veut disposer d’une cartographie des souches.
Il est vrai qu’on s’en préoccupait peu, car jusqu’ici les
différents variants identifiés ne semblaient pas avoir de propriété
différente des souches « classiques ». Mais avec l’arrivée des
vaccins, la question de la variabilité du SARS-CoV-2 devient
essentielle.
JIM : Que sait-on de l’efficacité des vaccins sur les deux
variants qui préoccupent aujourd’hui les autorités sanitaires
mondiales ?
Pr Vincent Marechal : Les éléments sont encore assez
parcellaires. Pour l’instant je n’ai pas vu de données robustes,
mais celles publiées en prépublication tendent à démontrer que
certaines mutations, notamment présentes sur le variant
sud-africain, pourraient affaiblir le pouvoir des anticorps
neutralisants. Ces données ne permettent donc pas encore de
trancher et pour l’instant, rien ne nous invite à penser que les
variants connus échapperaient à la vaccination.
Signalons tout de même que dans l’étude en prépublication de
Greaney et coll. (2), il s’agit d’anticorps de patients guéris de
la Covid, or avec un vaccin c’est différent puisqu’on vise à
obtenir des titres d’anticorps très élevés.
Notons aussi, que concernant l’immunité naturelle, à l’heure
actuelle, en Grande-Bretagne, il ne semble pas y avoir plus de
re-infections avec le variant, mais les effectifs sont actuellement
peu significatifs.
« Il ne semble pas y avoir plus de re-infection avec le variant » britannique
Il est en tout cas évident que si le virus venait à varier
suffisamment pour échapper à la réponse vaccinale, il faudrait
modifier la formulation vaccinale. Or, les vaccins ARN peuvent être
très rapidement modifiés, en tout cas plus vite que les vaccins «
classiques ».
JIM : Enfin, pour un éclairage historique, a-t-il pu être
établi virologiquement que la grippe russe de 1890-1894 était due à
un coronavirus proche de SARS-CoV-2 ?
Pr Vincent Marechal : C’est une hypothèse intéressante. Mais il faudrait, comme pour la grippe espagnole de 1918, pouvoir retrouver des cadavres congelés dans le permafrost à cette époque là, isoler le virus en cause dans leur décès et le comparer avec le SARS-CoV-2. Cela n’a pas été fait à ma connaissance, nous n’avons donc pas ce type de données moléculaires dans la Covid-19.
Propos recueillis par Frédéric Haroche le 13 janvier 2021
