Le variant sud-africain du SARS-CoV-2 échappe-t-il vraiment aux vaccins actuels ?

Chez les personnes infectées par le SARS-CoV-2 apparaissent des anticorps neutralisants qui peuvent persister pendant plusieurs mois. Les anticorps neutralisants sont considérés comme le principal corrélat de la protection contre la réinfection pour la plupart des vaccins dont ceux contre le SARS-CoV-2, et ils sont également activement exploités dans un but thérapeutique. Le domaine de liaison au récepteur du SARS-CoV-2 (RBD receptor binding domain) est la cible dominante de la réponse de neutralisation pendant l'infection. Par conséquent, l'écrasante majorité des anticorps neutralisants monoclonaux isolés jusqu'à présent chez les personnes infectées, dans les banques d'immunoglobulines ou chez les modèles animaux immunisés, sont « dirigés » sur cette région. Le RBD est également la cible de plusieurs nanocorps/systèmes dont le développement clinique est envisagé.

Après le RBD, le domaine N-terminal (NTD) de la protéine de pointe S est la deuxième cible la plus importante des anticorps neutralisants. Un développement clinique est ainsi envisagé pour plusieurs anticorps monoclonaux puissants dirigés contre cette région.

Neuf modifications de la protéine de pointe pour le variant sud-africain

Le variant décrit en Afrique du Sud (501Y.V2) comporte neuf modifications de la protéine de pointe réparties en deux sous-ensembles : un groupe en NTD qui comprend quatre substitutions et une délétion (L18F, D80A, D215G, Δ242-244 et R246I), et un autre groupe de trois substitutions dans la RBD (K417N, E484K et N501Y).

En outre, les mutations dans ces mêmes régions ont également été décrites sur un nouveau variant, apparu de manière indépendante au Brésil. Enfin, des variants au Royaume-Uni et aux États-Unis, bien que présentant moins de mutations d'échappement potentiel aux anticorps, ont également été décrits, ce qui suggère l'émergence mondiale de nouveaux variants.

Une étude sud-africaine souffle le froid et le chaud

Une étude sud-africaine (1) non encore publiée dans une revue internationale montre que le variant SARS-CoV-2 501Y.V2, contient de multiples mutations dans les deux domaines immunodominants de la protéine de pointe S et qu’il échappe totalement à trois classes d'anticorps monoclonaux pertinents sur le plan thérapeutique. En outre, le 501Y.V2 échappe partiellement ou complètement aux anticorps neutralisants du plasma de convalescent du Covid-19. Ces données suggèrent la possibilité d'une réinfection par des variants antigéniquement distincts et laissent présager une efficacité réduite des vaccins actuels principalement basés sur les réponses immunitaires à la protéine de pointe.

Mais en dépit de l'évasion de la neutralisation, ces données montrent qu'une proportion importante d'anticorps non neutralisants, liant la RBD, reste active contre le 501Y.V2. Alors que les fonctions effectrices des anticorps produits lors de l'infection et la vaccination ont été impliquées dans la protection contre la réinfection et la maladie, le rôle des anticorps non neutralisants et l'efficacité des réponses des cellules T au 501Y.V2 restent à élucider.

En fin de compte, les corrélats de la protection contre l'infection par le SARS-CoV-2 et les formes graves de Covid-19 restent indéterminés et leur identification repose sur les essais cliniques à grande échelle en cours. Néanmoins, la vitesse et l'ampleur de l'échappement immunitaire médié par le 501Y.V2 aux anticorps neutralisants préexistants mettent en évidence le besoin urgent de plateformes de conception de vaccins rapidement adaptables, et la nécessité d'identifier des cibles virales moins mutables pour les incorporer dans les futurs immunogènes.

Un « démenti » de Moderna, ce jour, et l’annonce d’une nouvelle stratégie pour contrer les variants

Cette étude a été menée en collaboration avec le Centre de recherche sur les vaccins (VRC) du National Institute of Allergyand Infectious Diseases (NIAID), qui fait partie des National Institutes of Health (NIH). Le manuscrit a été proposé à bioRxiv en tant que pré-impression et sera soumis à une publication révisée par des pairs.

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Deuxièmement, la société propose un candidat de rappel d'un variant émergent (ARNm-1273.351) contre le variant B.1.351 identifiée pour la première fois en République d'Afrique du Sud.

La société fait progresser l'ARNm-1273.351 vers des études précliniques et une étude de phase 1 aux États-Unis pour évaluer l'avantage immunologique d'un rappel par des protéines de pointe spécifiques à la souche.

Conclusion : sachons raison et espoir garder

Certes, la réinfestation massive des habitants de Manaus en Amazonie brésilienne alors qu’on les pensait avoir atteint l’immunité de groupe lors des vagues précédentes, pose la question de l’échappement des virus variants aux anticorps dirigés contre la souche originelle et donc du rôle de la mutation en N484K.

Au plan strictement académique, attendons la publication de ces deux articles annoncés dans des revues de premier plan avec comité de lecture.

Au plan de l’espoir, retenons que les vaccins à ARN messager sont déjà en voie de mutation pour contrer les nouveaux mutants. Le jeu de cache-cache ne fait que commencer.

En savoir plus sur les anticorps neutralisants

Les anticorps neutralisants ciblant le domaine RBD peuvent être globalement divisés en quatre classes principales, dont les classes 1 et 2 ciblent les épitopes du site I qui chevauchent le site de liaison du récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). Les anticorps de classe 1 sont le plus souvent induits en réponse à l’infection par le SARS-CoV-2 et sont presque entièrement limités à la lignée germinale du gène de l'immunoglobuline V (VH3-53/66), formant une classe multi-donneur avec des épitopes très similaires uniquement accessibles dans la conformation "ascendante" du RBD. Les anticorps de classe 2 se lient également au site I, mais peuvent se lier à la fois aux conformations "ascendantes" et "descendantes" de la protéine de pointe S. Bien qu'ils puissent utiliser un pool génétique VH plus diversifié, ils se limitent à la lignée germinale VH1-2 et constituent une deuxième classe d'anticorps publics multi-donneurs communément suscitée. En ce qui concerne les anticorps ciblant le NTD, il est remarquable que, bien qu'ils soient dérivés de divers gènes VH, presque tous sont dirigés sur un seul site immunodominant du NTD, impliquant la boucle N1 (extrémité N-terminale), la boucle N3 (supersite β-hairpin) et la boucle N5 (supersite loop). Un sous-ensemble de ces anticorps forme également une troisième classe multi-donneurs, avec un mode de reconnaissance de la protéine de pointe S limité à la lignée germinale VH1-24.

Dr Bernard-Alex Gaüzère