5 médicaments approuvés par la FDA
En Juin 2021, 5 médicaments étaient approuvés par l’US Food and Drug Administration (FDA) dans le traitement au long cours de l’obésité, avec indice de masse corporelle au-delà de 30, voire de 27 en cas de comorbidité. Il s’agit de l’orlistat, de l’association phentermine- topiramate, de celle comportant naltrexone – bupropion, du liraglutide et du sémaglutide. Dès 2015 a été autorisée la prise quotidienne de liraglutide, agoniste du récepteur glucagon-like peptide 1 (GLP-1), à la posologie de 3,0 mg/J, la perte de poids observée étant approximativement, vs placebo, chez l’adulte, de 5 kg, soit environ 5 % du poids corporel. En 2020 a été mise sur le marché la setmelanotide qui est utilisée dans les obésités génétiques par altération de la voie de régulation proximale de la leptine, à la fois chez les adultes et les enfants de plus de 6 ans. La perte de poids moyenne, à un an, pour les 5 médicaments approuvés par la FDA en cas d’obésité non syndromique, se situe entre 3,4 et 8,9 kg, l’efficacité la plus grande étant attribuée à l’association phentermine- topiramate à hautes doses. Avec ce type de traitement, le pourcentage de patients obèses ayant perdu au moins 5 % de leur poids initial, vs placebo, a été notable, l’odds ratio (OR) se situant à 2,70 ; intervalle de confiance à 95 % IC : 2,34- 3,09 pour l’orlistat et culminant à 9,22 ; IC : 6,63- 12,85 pour l’association phentermine- topiramate. En pratique clinique, c’est une monothérapie à base de phentermine qui est le plus souvent prescrite malgré une approbation à court terme, pour un an, et la majorité des obèses visant une perte pondérale de 15 %, voire plus, doivent recourir à la chirurgie bariatrique. Ainsi, le besoin est prégnant de mettre au point des thérapeutiques nouvelles, anti obésité, non chirurgicales et de grande efficacité clinique.15 kg en moins avec le sémaglutide
Le sémaglutide, agoniste du récepteur GLP-1, avait été,
préalablement, employé dans le diabète de type 2 à la posologie de
1,0 mg par semaine en sous cutané (sc). En Juin 2021, son
utilisation a été permise pour obtenir une perte de poids à la dose
de 2,4 mg sc hebdomadaire. Dans l’essai STEP-1, qui a enrôlé 1 961
adultes obèses ou en surpoids avec des comorbidités, la perte de
poids a été marquée, de l’ordre de 15,3 kg, soit 14,9 % du poids
corporel initial et 12,7 kg de plus que sous placebo. Globalement,
86,4 % des participants sous traitement actif ont affiché une perte
de poids supérieure à 5 kg, vs 3,5 % sous placebo. Chez 69,1
% d’entre eux, elle a été supérieure à 10 % du poids corporel, chez
50,5 % à 15 % et chez 32,2 % de plus de 20 %, face à 1,7 % sous
placebo.
Dans l’essai STEP-2, sur un collectif de 1 210 diabétiques, la
réduction pondérale a, en règle, été moindre que celle observée
chez des non diabétiques, de l’ordre de 9,7 kg, soit 9,6 % du poids
antérieur et 6,1 kg de plus que sous placebo. Toutefois, 25,8 % des
patients sous sémaglutide ont eu une perte de poids d’au moins 15
%, vs 3,2 % sous placebo. L’essai STEP-3, pour sa part, a
abouti à une perte de poids de 16,8 kg, soit 16 % du poids corporel
chez des patients obèses. Point notable le taux d’observance dans
les études portant sur le sémaglutide a été élevé, dépassant la
plupart des taux observés avec d’autres médicaments anti obésité.
L’essai STEP4 a inclus 803 adultes non diabétiques qui ont reçu 2,4
mg de sémaglutide pendant 68 semaines, vs un changement par
placebo à la 20e semaine. On note une perte de poids de 7,9 % sous
traitement continu vs un gain de poids de 6,9 % chez les
patients ayant reçu secondairement un placebo. Les effets
secondaires ont été semblables à ceux observés avec d’autres
agonistes des récepteurs GPL-1 : troubles gastro-intestinaux et
vésiculaires, notamment en cas de perte de poids massive. On
constate, par contre, dans tous les essais, une réduction des
facteurs de risque CV.
Actuellement, des essais de phase 3 sont en cours avec le
tirzépatide qui est un agoniste, à la fois, du polypeptide
insulinotrope glucose-dépendant et du récepteur GPL-1. Il semble
amener un bénéfice substantiel en terme de poids corporel et
d’équilibre glycémique chez les diabétiques de type 2, avec perte
de poids excédant 10 kg après 26 à 40 semaines de traitement. Les
effets secondaires sont, là encore, essentiellement, gastro-
intestinaux, sans toutefois contraindre à un arrêt du
traitement.
Dr Pierre Margent
