Les essais de phase1 et 2 ont donné des résultats suffisamment concluants pour que soit entrepris un essai de phase 3 du nom de the MOVe-OUT trial. Une analyse intermédiaire suggérait un bénéfice thérapeutique conséquent qui est ramené à un niveau plus modeste par l’analyse finale publiée dans le New England Journal of Medecine.
Cet essai randomisé, mené à double insu contre placebo a inclus 1 433 patients non hospitalisés et non vaccinés atteints d’une forme débutante symptomatique légère ou modérée de l’infection alors que le risque d’évolution vers une forme sévère était jugé élevé en se basant sur les facteurs pronostiques connus. Les traitements, en l’occurrence le molnupiravir (1 600 mg/j) (n = 716) ou le placebo (n = 717) ont été administrés en théorie dans les 5 jours qui suivaient le début des symptômes. Le critère de jugement principal a combiné les décès et les hospitalisations dénombrés au terme d’un suivi de 29 jours. L’analyse intermédiaire qui a porté sur la moitié de l’effectif prévu concluait avec optimisme à l’efficacité du molnupiravir, le risque de décès et d’hospitalisation étant divisé par près de deux dans le groupe traité, soit 7,3 % versus 14,1 % (différence, −6,8 points de pourcentage ; p = 0,001).
Un bénéfice modeste
L’analyse finale qui porte sur tous les participants montre un bénéfice plus modeste quoique toujours significatif, les chiffres correspondants étant respectivement de 6,8 % vs. 9,7 % (différence, −3,0 points ; intervalle de confiance à 95 % IC 95% , −5,9 à −0,1). Ces résultats ont été reproduits dans divers sous-groupes, à l’exclusion de ceux constitués en fonction des antécédents d’infection antérieure par le SARS-CoV-2, l’existence d’une charge virale basale faible ou encore en cas de diabète. Un seul décès a été déploré dans le groupe traité, versus neuf dans le groupe placebo (soit une différence de -87 %) mais ce critère secondaire ne peut être pris en compte sans réserve, même si les décès sont tous imputables a priori à la Covid-19. Leur rareté conduit à un intervalle de confiance bien trop large pour emporter la conviction. La fréquence des évènements indésirables s’est avérée voisine dans les deux groupes (30,4 % vs 33,0 %).Fortes des résultats de l’analyse intermédiaire évoquée, l’ASNM et la HAS s’étaient prononcées pour une autorisation d’utilisation dans un cadre restreint, à l’instar de la FDA. L’analyse finale quelque peu décevante risque fort de ne pas modifier ces conditions de prescription en les réservant aux patients à risque, sous réserve d’impossibilité d’un recours aux anticorps monoclonaux.
Cette étude, pour contrôlée qu’elle soit n’est pas à l’abri des critiques et des limites : parmi celles-ci, le fait que le médicament n’ait été administré dans les délais prévus (< 72 heures après le début des symptômes) que dans 50 % des cas, ce qui complique l’interprétation des résultats. L’acceptabilité doit en outre être évaluée sur des effectifs plus conséquents avant d’autoriser des prescriptions sur une vaste échelle, sans parler d’un effet mutagène éventuel qui n’a pas empêché le Royaume-Uni d’autoriser sa commercialisation, eu égard à la brièveté des traitements et à la perspective d’une pandémie qui tend à s’éteindre très très lentement.
Dr Peter Stratford
