Deux essais parallèles randomisés contrôlés par placebo
Les participants éligibles (50-90 ans) ont reçu un diagnostic
de troubles cognitifs légers [MCI] dus à la MA ou de démence légère
de la MA. Ils présentaient des signes d’amyloïdose confirmée par
tomographie par émission de positons (TEP) ou analyse des
biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien (LCR). Ils ont été
randomisés 1:1 entre le ganténérumab sous-cutané et le placebo,
administrés sur le site de l'étude ou à domicile par des
infirmières. La posologie de ganténérumab a été augmentée sur une
période de 36 semaines jusqu'à une dose cible de 510 mg toutes les
2 semaines.
Le critère d'évaluation principal était la modification (entre
le début de l'étude et la semaine 116) de l'échelle clinique
d'évaluation de la démence (CDR-SOB). Les critères secondaires ont
évalué, de la ligne de base à la semaine 116, les changements sur
le sous-score cognitif de l'échelle d'évaluation de la maladie
d'Alzheimer (ADAS-Cog 13), le score de l'échelle d'activités de la
vie quotidienne de l'étude coopérative sur la maladie d'Alzheimer
(ADCS-ADL) et le questionnaire sur les activités fonctionnelles
(FAQ). En plus des évaluations de sécurité, des mesures secondaires
et exploratoires d'efficacité, comme la TEP de la
protéine Tau et l'amyloïde Aβ du LCR et des évaluations de
biomarqueurs plasmatiques ont été effectuées.
Pas d’effet significatif sur les critères cliniques…
Un total de 1 965 participants (n = 985 pour GRADUATE I ; n =
980 pour GRADUATE II) provenant de 288 sites dans 30 pays ont été
recrutés. Les essais cliniques GRADUATE I et II sont négatifs sur
le critère de jugement clinique principal (CDR-SOB) à 116 semaines.
Le déclin cognitif a ralenti de façon non significative sous
ganténérumab, respectivement de 8 % (-0,31 ; p=0,095) et 6 % (-0,19
; p=0,30).
L’analyse poolée sur l’ensemble de la population du programme
GRADUATE montre un très faible effet significatif (0,26 point de
différence ; p=0,044). Les critères de jugement secondaires sont
également non significativement différents. Les analyses en
sous-groupes ne montrent pas d’effet du statut APOEε4 mais une
efficacité cognitive potentiellement supérieure au stade de trouble
cognitif léger (dans GRADUATE I : -0,462 vs -0,171).
… déception quant à l’effet sur la charge amyloïde
De plus, l’effet sur la charge amyloïde cérébrale est moins
important que celui attendu et observé dans les essais précédents à
forte dose. L’effet n’est que de -57 centiloïdes dans GRADUATE I
après plus de 100 semaines de traitement. Le statut amyloïde est
négativé chez 25-28 % des participants (50 % dans les études
précédentes). Cependant, l’effet sur les biomarqueurs du LCR est
très positif et, de manière surprenante, supérieur à celui retrouvé
dans l’étude CLARITY notamment sur les neurofilaments à chaine
légère.
Des effets secondaires à l’imagerie rarement symptomatiques
En ce qui concerne la sécurité, la survenue d’effets
secondaires sévères n’était pas supérieure avec le ganténérumab,
principalement des réactions au point d’injection. L'incidence
d’anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde à type d’œdème (ARIA-E)
correspondait à ce qui était attendu, un peu plus de 20 % dans les
groupes ganténérumab, la grande majorité étant asymptomatique (95
%) et très peu entraînant l'arrêt du traitement (1 % des ARIA-E
étaient considérés comme gravement symptomatiques). Les ARIA-H
(hémorragies) sont survenues dans la même proportion sous
ganténérumab que sous placebo. A noter, 14 % des patients
présentaient une ARIA-E associée à une ARIA-H (vs <1 % sous
placebo).
Du fait de ces résultats négatifs, tous les essais en cours
avec le ganténérumab sont interrompus. Des explications ont été
avancée quant à l’échec de ce programme. Tout d’abord, le déficit
mnésique des patients inclus était relativement important, faisant
plus évoquer une démence modérée que débutante. La longue durée de
titration, la dose inférieure à celles des précédents essais, et
l’utilisation de la voie sous-cutanée auraient également pu
diminuer l’exposition au médicament.
Dr Isabelle Méresse
