Contrairement à ce que beaucoup espéraient dans les années 90, la thérapie génique n’est pas un long fleuve tranquille.
Puisque l’on disposait des moyens techniques pour introduire un gène porté par un virus vecteur dans des cellules, il semblait en effet à notre portée de traiter ainsi rapidement de nombreuses affections monogéniques. Il est apparu que parmi les maladies monogéniques celles qui affectaient le système hématopoïétique étaient les meilleures candidates à la thérapie génique en raison notamment de l’accessibilité des cellules à traiter. Mais pour des raisons techniques, les affections les moins rares comme la drépanocytose ou la bêta-thalassémie, n’ont pas pu être l’objet des premiers essais et c’est un syndrome exceptionnel qui a été retenu pour les premières tentatives : le déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X (DICS-X) qui atteint environ un enfant sur 200 000.
9 enfants traités à Necker
Au cours de cette affection due à une anomalie du gène codant pour la chaîne gamma commune, on retrouve une absence de lymphocytes T et de cellules NK tandis que les lymphocytes B sont en nombre normal ou augmenté. Sans traitement, le DISC-X favorise des infections rapidement mortelles. Sa prise en charge « classique » repose, outre sur l’isolement en milieu stérile (« bulle ») sur la greffe de cellules souches hématopoïétiques provenant d’un donneur HLA identique. Lorsque l’on ne dispose pas d’un tel donneur, les résultats des transplantations sont nettement moins favorables.
C’est dans 9 de ces cas que l’équipe des Pr Fischer et Cavazzano-Calvo de l’hôpital Necker a tenté une thérapie génique, entre 1999 et 2002.
Schématiquement la thérapie a consisté à introduire ex-vivo le gène codant pour la chaîne gamma dans les cellules CD34+ des patients et à les réinjecter au malade après transduction.
En 2002, l’essai clinique a dû être interrompu en raison de la survenue d’une leucémie aiguë chez deux enfants.
8 survies à long terme malgré 4 leucémies
Dix ans après l’inclusion du premier patient, l’équipe de Necker présente ses résultats globaux dans le New England Journal of Medicine.
Sur les 9 malades, 8 étaient vivants en mars 2010. Quatre ont souffert d’une leucémie (dont une mortelle et dont 3 sont en rémission après chimiothérapie).
Sur le plan clinique tous les enfants ont pu quitter l’environnement stérile après quelques semaines et aucun n’a plus présenté d’infections opportunistes graves. Sans entrer dans les détails complexes des bilans pratiqués, une reconstitution immunitaire complète a été constatée chez 7 enfants, tandis que 3 ont nécessité l’administration prolongée d’immunoglobulines.
Les auteurs soulignent que malgré, la survenue de ces 4 leucémies, l’évolution clinique de ces enfants a été plus favorable que celle d’enfants traités de façon conventionnelle. Ainsi, sur 10 enfants consécutifs atteints de DICS-X et traités à Necker après l’arrêt de l’essai de thérapie génique par transplantation de cellules souches hématopoïétiques haploidentiques, 3 sont décédés d’infection.
Un nouvel essai incluant 5 enfants et utilisant un vecteur viral potentiellement plus sûr devrait débuter cet automne à l’hôpital Necker.
Dr Nicolas Chabert
