Dans cet essai de phase 2b, les patients atteints de NASH non
cirrhotique ont été randomisés pour recevoir 1 200 mg ou 800 mg de
lanifibranor ou un placebo une fois par jour pendant 24
semaines.
Le critère d'évaluation principal était une diminution d'au
moins 2 points du score histologique SAF-A (la partie Activité du
système de notation Stéatose, Activité, Fibrose qui intègre les
scores de ballonnement hépatocytaire et d'inflammation) sans
aggravation de la fibrose. Les critères d'évaluation secondaires
comprenaient la résolution de la NASH et la régression de la
fibrose.
Résolution de la NASH et amélioration de la fibrose pour un tiers des patients traités à haute dose
Au total, 247 patients ont été randomisés, dont 103 (42 %) avaient un diabète de type 2 et 188 (76 %) une fibrose significative modérée (F2) ou avancée (F3). Le pourcentage de patients ayant atteint le critère d'évaluation principal a été significativement plus élevé (p = 0,007) chez ceux qui ont reçu la dose de 1 200 mg de lanifibranor (55 %) -mais pas la dose de 800 mg (48 %) - vs ceux qui ont reçu le placebo (33 %). L’amélioration d’au moins un stade de fibrose sans aggravation de la NASH concernait respectivement 48 %, 34 % et 29 % des patients de ces groupes. La résolution de la NASH et l'amélioration d’au moins un stade de fibrose constituent un point composite atypique (propre à cette étude) retrouvé chez 35 % des patients du groupe traité à 1 200 mg, 25 % de ceux du groupe traité à 800 mg et 9 % de ceux du groupe placebo. Les niveaux d'enzymes hépatiques, de la majorité des biomarqueurs lipidiques, inflammatoires et de fibrose se sont améliorés dans les groupes avec un traitement actif. Le taux d'abandon pour les événements indésirables était inférieur à 5 % dans tous les groupes de l’essai. La diarrhée, les nausées, l'œdème périphérique, l'anémie et la prise de poids sont survenus plus fréquemment avec le lanifibranor qu'avec le placebo.Il est essentiel de comprendre la physiopathologie de la NASH
pour trouver un futur médicament idéal. Celui-ci doit cibler les
dépôts graisseux intrahépatiques, posséder des propriétés
anti-inflammatoires et antifibrotiques et enfin réduire le risque
cardiovasculaire, qui est la cause la plus fréquente de mortalité
dans cette maladie. Dans cette étude, seules les doses 1 200
mg de lanifibranor diminuent l’activité de la stéatohépatite
fibrosante et favorisent la résolution de la NASH sans aggravation
de la fibrose ; cet important critère de jugement secondaire, a été
retrouvé chez 49 % des patients du groupe traité a fortes doses
contre 22 % des patients du groupe placebo et seulement 34 % du
groupe 800 mg. Les données histologiques manquantes sont
importantes et concernent 34 patients à 6 mois : elles pénalisent
la validation du score SAF-A comme critère principal. De plus,
cette étude aurait probablement mérité une véritable évaluation
avec le NAFLD Activity Score-Clinical Research Network
(NAS-CRN) (scores de 0 à 8), qui diffère sensiblement du score SAF
semi quantitatif (scores de 0-à 4). Il a pourtant été calculé à
l’inclusion à 5.9 confirmant le SAF-A à 3.3 et les formes actives
de NASH, mais curieusement non rapporté à S24. Les résultats de cet
essai illustrent également l’effet sur de nombreux critères
d'évaluation secondaires concernant le profil lipidique et le
contrôle glycémique. Plusieurs marqueurs métaboliques,
inflammatoires et de fibrogenèse (Pro-C3 et rigidité du foie) sont
améliorés, contrairement à d'autres marqueurs biologiques
classiques de la fibrose, comme le FIB-4. La composante γ de ce
1er agoniste pan-PPAR permettrait ainsi
d’agir positivement simultanément sur les voies conduisant vers la
résistance à l'insuline, l'inflammation hépatique et la réponse
fibrotique.
Nécessité d’une phase 3 de grande ampleur
Cependant, même si ce travail suggère, pour le lanifibranor, un mécanisme d'action multi-cible efficace pour éteindre la NASH, il repose sur un faible effectif final avec un suivi trop bref et rapporte des événements indésirables fréquents, tout ceci réclamant une étude de phase 3 de grande ampleur.La concurrence est déjà là avec le saroglitazar, autre agoniste PPAR α/γ, sachant que les résultats de plusieurs études indiennes paraissent prometteurs et que le développement clinique international de cette molécule parait plus avancé dans cette classe thérapeutique.
En conclusion, cet essai de phase 2b concernant des patients porteurs d’une NASH, montre une diminution significative de l’activité histologique sans aggravation de la fibrose hépatique pour la dose la plus élevée du lanifibranor, premier agoniste pan-PPAR. Ces résultats, qui sont également favorables dans le sous-groupe de patients diabétiques, s’accompagnent cependant de certains effets secondaires gênants et d’une (trop) courte évaluation histologique à 6 mois. Le futur essai multi-ethnique de phase 3 sera donc capital pour valider ces résultats encourageants, ainsi que la balance bénéfices/risques avec un plus long suivi centré sur l’apparition éventuelle d’une cirrhose secondaire ou de complications cardiovasculaires cliniques.
Dr Sylvain Beorchia
