L'aducanumab est l’un des anticorps monoclonaux anti-amyloïde les plus prometteurs pour traiter la maladie d’Alzheimer (MA). Il entraîne une diminution des plaques amyloïdes dans le cerveau de patients à un stade léger ou prodromique de la maladie et des ralentissements dose-dépendants du déclin cognitif à un an au CDR-SB (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxe) et au MMSE (Mental State Examination) d’après les résultats intérimaires de l’essai de phase 1b PRIME publiés dans la revue Nature (1).
Dans cet essai contrôlé contre placebo où l’adacanumab oral a été administré une fois toutes les 4 semaines les effets indésirables les plus fréquents après traitement à l’aducanumab à doses fixes sont des anomalies liées à l'imagerie amyloïde (ARIA), notamment des œdèmes vasogéniques (ARIA-E). Ils sont dose-dépendants et plus fréquents chez les porteurs de l’allèle ε4 du gène de l’apolipoprotéine E que chez les non porteurs.
Les nouveaux résultats présentés au CTAD comprennent notamment ceux à un an d’un bras de titration de dose qui inclut des porteurs de l’ApoE ε4 et une titration des doses jusqu’à 10 mg/kg (n = 31). Chez les porteurs de l’ApoE ε4 l’incidence des ARIA-E après des doses fixes est de 5 % à 1 et 3 mg/kg ; 43 % à 6 mg/kg ; et 55 % à 10 mg/kg. De façon intéressante, la titration réduit l’incidence d’ARIA-E qui est de 35 % dans le bras titration de dose.
Le schéma de titration comprenait 1 mg/kg d'aducanumab pour les 2 premières doses, 3 mg/kg pour les 4 doses suivantes, 6 mg/kg pour les 5 doses suivantes, et 10 mg/kg ensuite. La dose moyenne pondérée à la semaine 52 était de 5,3 mg/kg, avec à la TEP une diminution de la valeur de fixation normalisée par rapport au cervelet de -0,171 à 12 mois : p < 0,001 par rapport au placebo et respectivement p < 0,05, p < 0,001, p < 0,001, p < 0,001 pour les doses fixes de 1 mg/kg [-0,050], de 3 mg kg [-0,130], de 6 mg/kg [-0,206] et de 10 mg/kg [-0,263].
Les patients ayant complété les 54 semaines de l’essai PRIME pouvant continuer le traitement dans une phase d’extension à long terme, 117 ont poursuivi la phase d’extension et 91 ont terminé le traitement sur une période totale de 24 mois. Ceux qui étaient randomisés à 1 mg/kg ou au placebo sont passés à 3 mg/kg ou à une titration de 3 à 6 mg/kg, et ceux antérieurement à 3, 6, 10 mg/kg, ou du bras titration, ont continué à la même dose. Dans la phase d’extension, il n’y a pas de nouveau cas d’ARIA-E chez les patients initialement randomisés à 3, 6 ou 10 mg/kg. Le switch du placebo à l’aducanumab entraine une incidence d’ARIA-E similaire à celle observée dans la phase contrôlée de l’essai. Une analyse exploratoire suggère que les patients traités par l’aducanumab jusqu’à 24 mois continuent à présenter des bénéfices sur la diminution des plaques amyloïdes cérébrales et le déclin cognitif au CDR-SB et au MMSE.
(1) Sevigny J et coll. : The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature 537, 50–56. doi10.1038/nature19323
Dominique Monnier
