On sait à présent qu’associer la chimiothérapie à un inhibiteur des points de contrôle a du sens en cas de cancer du poumon de stade avancé car la combinaison permet d’améliorer le taux de réponse et la survie sans progression, surtout en cas d’expression de PD-L1. La survie globale est améliorée également lorsque cette combinaison est effectuée en première ligne, mais on manque de biomarqueurs pour définir les sous-groupes pour lesquels cette combinaison devrait être le traitement de référence. Les choses sont moins claires pour l’association avec anti-EGFR car il ne semble pas y avoir d’effet synergique (tout au plus additif) chez les patients EGFR+. De plus, la toxicité de la combinaison n’est pas nulle…
Mais il y a d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase, et notamment les anti-VEGF qui agissent sur le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF). En plus de son rôle clé dans l’angiogenèse, de multiples études ont confirmé que le VEGF était également impliqué dans la régulation de l’immunité antitumorale par plusieurs voies dont la diminution de la réponse des cellules T effectrices ou encore l’altération du développement des lymphocytes ou de leur circulation. Il s’agit donc d’une cible intéressante notamment chez les patients EGFR-, ce qu’ont confirmé les études préliminaires. Mais les résultats cliniques ne sont pas encore au rendez-vous, du moins dans le cancer du poumon.
Des combinaisons moins classiques
D’autres combinaisons laissent entrevoir de belles promesses, notamment lorsqu’on associe plusieurs immunothérapies. La première combinaison qui vient à l’esprit est l’association d’un anti-CTLA4 et d’un anti-PD-1/anti-PD-L1. Cette association est très efficace, souligne Scott Antonia (Tampa), et cela quelle que soit l’expression de PD-L1 avec un doublement de la réponse par rapport au traitement par anti-PD-L1 seul. Mais la toxicité est importante.L’association avec la radiothérapie stéréotaxique (i-SAbR) qui, on le sait, augmente les réponses immunitaires, a également laissé entrevoir de belles promesses, autant au stade précoce qu’au stade métastatique, notamment du fait de l’effet abscopal de la radiothérapie. La question actuelle est de savoir s’il faut préférer le traitement concomitant ou le traitement séquentiel.
On sait par ailleurs que les cellules T sont inhibées par certaines substances présentes dans le microenvironnement tumoral : protéines membranaires de surface, facteurs solubles, cellules inhibitrices telles que les fibroblastes ou les macrophages. Dans ce contexte, plusieurs études préliminaires ont montré une réponse clonique intéressante lorsqu’on associe un anti-PD1 à un antagoniste des récepteurs à l’adénosine.
La piste des CAR-T cells
D’autres études ont associé ces substances aux fibroblastes associés au cancer, toujours en première ligne thérapeutique. Enfin, des études préliminaires qui portent sur l’activation des cellules dendritiques (CD40, agonistes des TLR) ou les agonistes des molécules stimulatrices des cellules T (GITR, OX40, 4-1BB) ont également vu le jour. Les études sur modèle murin laissent aussi penser que l’association d’une chimiothérapie adjuvante avec des CAR-T cells (lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique) ou des cellules TCR transgéniques, voire avec des TILs pourrait devenir une option.Last but not least, l’association d’un inhibiteur de point de contrôle avec l’interleukine-2 pourrait elle aussi être une solution d’avenir. Mais toutes ces solutions ont un coût important et les patients les plus susceptibles d’en bénéficier doivent encore être définis.
Dr Dominique-Jean Bouilliez
