L’inhibition de la voie amyloidogénique de clivage de la protéine APP sous l’action de la β-secrétase (BACE 1), puis de la γ-secrétase pour relarguer le peptide Aβ, est la première stratégie thérapeutique explorée contre la maladie d’Alzheimer (MA).
Les résultats d’un essai randomisé de phase 2, contrôlé contre placebo et réalisé en double aveugle, du nouvel inhibiteur de BACE 1, le MK-8931, chez les personnes atteintes de MA légère à modérée, démontrent pour la première fois un effet pharmacodynamique de l’inhibition de BACE 1 chez les patients atteints de la MA. Les participants ont reçu des doses de 12, 40 ou 60 mg du composé (n = 8 par dose) ou de placebo (n = 6 par dose) pendant 1 semaine. Les taux de Aβ (Aβ40, Aβ42 and sAPPβ) du LCR, mesurés 36 heures après la dernière dose, sont diminués de façon soutenue par le MK-8931, dont les doses multiples ont entraîné une réduction dose-dépendante de Aβ similaire à celle observée chez des volontaires sains. Elles permettent une modélisation dose-réponse prédictive d’une inhibition de la production de Aβ de >50 % et >75 % aux doses respectives de 12 et 40 mg de MK-8931.
Dans l’objectif de développer des inhibiteurs de γ-secrétase laissant intacte la voie de signalisation Notch, des chercheurs de Boston ont synthétisé plus 1 350 nouvelles petites molécules ayant les propriétés adéquates, qu’ils ont soumises à des tests cellulaires mesurant la diminution de Aβ et la sélectivité vis-à-vis de Notch. Après détermination des propriétés physico-chimiques et pharmacocinétiques des composés intéressants, ceux présentant le profil le plus favorable sur tous les points ont été testés chez la souris de type sauvage sur les taux cérébraux de Aβ. Ce qui a permis au final de retenir 3 composés à ce jour, ayant un meilleur profil que de précédents candidats médicaments ayant échoué en phase clinique. A suivre…
Dominique Monnier
