La cathepsine K est une protéase fortement exprimée dans les ostéoclastes et responsable de la dégradation du collagène et d’autres protéines de la matrice osseuse, comme l’ostéopontine et l’ostéonectine. Les inihibiteurs de la cathepsine K agissent en inhibant la dégradation de la matrice osseuse qui fait suite à la déminéralisation au cours de la résorption osseuse. Ils préviennent ainsi la perte osseuse induite par un déficit estrogénique chez les primates et plusieurs études ont montré que l’administration d’odanacatib, inhibiteur sélectif de la cathepsine K, augmentait la densité minérale osseuse chez des femmes ménopausées ostéoporotiques.
Une équipe américaine a étudié l’effet de l’odanacatib sur le tissu osseux chez des guenons adultes, qui ont été réparties en 4 groupes de 10 ou 11 sujets. Trois groupes ont subi une ovariectomie puis été traités par odanacatib à 6 ou 30 mg/kg ou par un excipient, et le groupe témoin n’a pas été opéré.
A 21 mois l’ostéodensitométrie a mis en évidence une augmentation de la densité minérale osseuse lombaire de 11 et 17 % dans les groupes traités respectivement par 6 et 30 mg/kg d’odanacatib par rapport au groupe ovariectomisé non traité par odanacatib. Comparativement aux témoins non ovariectomisés, l’odanacatib à la dose de 6 mg/kg prévenait la perte osseuse liée à l’ovariectomie et à la dose de 30 mg/kg augmentait la densité minérale osseuse (p<0,05).
L’analyse histomorphométrique de la deuxième lombaire avec marquage à la tétracycline a montré que les surfaces minéralisées demeuraient inchangées à la plus faible posologie d’odanacatib mais diminuaient de 80 % sous odanacatib à 30 mg/kg par rapport au groupe opéré non traité. La vitesse de minéralisation n’était pas modifiée, mais à forte dose le taux de formation osseuse était diminué d’environ 75 %. Enfin l’odanacatib diminuait de façon dose-dépendante les surfaces ostéoblastiques et ostéoïdes du tissu trabéculaire.
Dans le groupe traité par odanacatib à 6 mg/kg, le nombre d’ostéoclastes tendait à augmenter, et dans le groupe traité par 30 mg/kg, il était quintuplé. Le traitement entraînait aussi des modifications morphologiques d’un grand nombre d’ostéoclastes, avec accumulation de granules cytoplasmiques typiques (absentes chez les sujets non traités). Mais, contrairement aux biphosphonates, l’odanacatib ne modifiait pas la taille ou le nombre moyens de noyaux par ostéoclaste, suggérant le maintien d’une fusion macrophagique normale.
Au total, l’odanacatib s’est avéré une molécule anti-résorptive efficace chez les guenons adultes ovariectomisées, assurant une protection de la masse osseuse aux 2 doses utilisées et diminuant l’ostéoformation trabéculaire seulement à forte dose. L’augmentation du nombre d’ostéoclastes associée à celle de la densité minérale osseuse suggère qu’en inhibant la dégradation de la matrice osseuse, l’odanacatib diminue l’action résorptive des ostéoclastes sans modifier leur formation ni leur durée de vie. De plus, ces cellules contiennent des vésicules granules qui représentent un marqueur mécanique potentiel de l’odanacatib.
Dr Odile Biechler
