FIRE 3 qui comparait bevacizumab et cetuximab en première ligne métastatique avait surpris la majorité des observateurs par l'avantage observé en survie globale dans le bras cetuximab (28,7 contre 25,0 mois, HR [Hazard ratio] = 0,77 ; p = 0,017). Ce résultat posait plus de questions qu’il n’en résolvait: le bénéfice de survie est-il effectivement lié au traitement reçu en première ligne ? Ou est-il lié à une prise en charge différente au-delà de la première ligne, car il ne s'agissait pas d'un essai stratégique dans lequel les traitements après progression initiale étaient imposés ? Est-ce lié à une différence dans l’amplitude de la réponse en faveur du cetuximab ? Ou à des facteurs pronostiques indépendants tels que la mutation de BRAF fortuitement plus fréquente dans le bras bevacizumab… ?
Premier élément de réponse, le taux de patients débutant une seconde ligne était similaire dans les 2 groupes (65,7 % et 61,7 % ; p = 0,34), un traitement de seconde ligne avec un anti-angiogénique ayant été entrepris chez 46,6 % des patients traités par FOLFIRI + cetuximab et un traitement anti-EGFR ayant été reçu en seconde ligne par 41,4 % des patients traités initialement par FOLFIRI + bevacizumab, pour une durée similaire dans les deux groupes (6,8 et 8,0 mois) (2). Il y a également eu significativement plus de réponses complètes dans le groupe cetuximab (4,4 % contre 1,4 %), tous résultats qui incitaient Dominik Modest (Munich) à conclure au nom des investigateurs de FIRE-3 en l'absence d'explication par le traitement de seconde ligne pour la différence observée en survie globale.
C'est à une analyse brillante et fouillée que s'est livré ensuite Alberto Sobrero (Gênes) qui soulignait d'abord que la population incluse dans le bras cetuximab était légèrement plus âgée tandis que la durée de l'induction et de la maintenance y étaient de moins longue durée, quoique de manière non significative. Faisant état de l'absence de biais d'importance dans cette étude, il s'est attardé ensuite sur la configuration de la courbe de survie globale qui montre un HR=1 dans sa première phase (jusqu'à la survie sans progression) et dans sa troisième phase, après une trentaine de mois. C'est entre ces deux phases que la divergence est apparue, alors que le taux de résections secondaires et le taux de réponse restaient similaires dans les deux groupes. "On ne peut plus nier actuellement le haut taux de validité interne de l'étude, poursuit-il, puisque nous disposons à présent de toutes les données sur les traitements de seconde ligne. Quant à la consistance des résultats, elle pose question, mais plutôt dans le bon sens si on veut considérer que les résultats, pas encore mûrs, de PEAK qui comparait le bevacizumab et le panitumumab montre une divergence nette des courbes qui ne démarre qu'à partir de 20 mois, avec une survie globale de 48 % sous panitumumab contre 34 % sous bevacizumab à 40 mois. Reste que nous ne pouvons toujours pas expliquer la raison de ce bénéfice, raison pour laquelle il nous faudra attendre pour conclure définitivement les résultats de la deuxième étude de phase III head-to-head CALGB/SWOG 80405, beaucoup plus vaste (1200 patients)(5), escomptés courant 2014."
Dr Dominique-Jean Bouilliez
