La glucokinase, enzyme appartenant à la famille des hexokinases, catalyse la formation de glucose-6-P à partir de glucose et d’ATP. Dans la mesure où l’on a pu constater que le gène codant pour cette enzyme présente de multiples mutations qui peuvent conduire à des anomalies du métabolisme glucidique (MODY-2 pour Maturity-Onset Diabetes Mellitus ; PHHI pour Persistent Hyperinsulinemic Hypoglycemia in Infancy, ou PNDM pour Permanent Neonatal Diabetes Mellitus), la recherche s’est penchée sur l’intérêt d’activer cette enzyme. D’autant plus qu’il a été montré in vitro qu’une telle activation augmente la recapture du glucose, la glycolyse et la synthèse de glycogène, ce qui pourrait mener à une réduction des taux plasmatiques de glucose.
De plus, des études préliminaires ont mis en évidence d’autres avantages potentiels d’une activation de la glucokinase au niveau hépatique : amélioration du ratio glucose-6-P/glucose, restauration de la réserve hépatique en glycogène, …Mais, la contrepartie serait le risque d’une lipogenèse accrue (car l’enzyme est aussi impliquée dans la synthèse des triacylglycérols et du cholestérol) avec une augmentation des taux de triglycérides et un risque d’hypoglycémie.
Au niveau pancréatique, l’activation de la glucokinase pourrait améliorer la sensibilité des cellules bêta, augmenter le flux glycolytique et la production d’ATP, protéger les cellules bêta de l’apoptose et promouvoir leur réplication. Cependant, ces bénéfices doivent être pesés devant les risques d’hypoglycémie.
Après des essais précliniques intéressants, le MK-0941, un activateur de la glucokinase, a été évalué chez des patients sévèrement atteints et lourdement prétraités. Quatre dosages ont été testés. Les résultats, dose-dépendants, semblent excellents à 10 semaines pour les doses les plus élevées avec une diminution de 1,0 % à 1,2 % du taux d’HbA1c. Mais la situation s’est complètement inversée à 30 semaines malgré une titration dans tous les groupes vers la dose la plus élevée. De plus, la fréquence des effets secondaires a été préoccupante. Près d’un patient sur deux a présenté des épisodes d’hypoglycémie. La pression diastolique s’est élevée chez 13 à 20 % des patients et le poids a légèrement augmenté (de 0,2 à 0,8 kg) alors que la période de traitement était courte. Ce qui a fait dire à Dan Drucker (Université de Toronto, Canada) que, bien qu’intéressante, cette approche n’est pas au point.
On est donc loin du médicament « idéal » du DT2 qui devrait allier efficacité à long terme, absence de prise de poids (ou mieux perte de poids) et, surtout, absence de risque d’hypoglycémie ! Faut-il de nouveaux produits mieux ciblés car les produits actuels stimulent essentiellement l’insuline ? Ou viser la glucokinase hépatique ? Faut-il plutôt agir sur l’interaction glucokinase – glucose sachant que l’action catalytique de la glucokinase est limitée par la disponibilité de l’ATP ? Ou agir plutôt sur la protéine régulatrice de la glucokinase ?
Dr Dominique-Jean Bouilliez
