Le traitement de l’ostéoporose a longtemps été basé sur l’utilisation d’agents anti-ostéoclastiques, qui diminuent la résorption osseuse, puis la formation osseuse qui lui succède dans le cadre du remodelage osseux. Les nouveaux traitements anaboliques ont la capacité d’augmenter la formation osseuse en stimulant la différenciation de la lignée ostéoblastique ou en augmentant l’activité des ostéoblastes : ils agissent sur la micro-architecture de l’os et renforcent sa résistance.
Le principal agent anabolique osseux est l’hormone parathyroïdienne, utilisée sous sa forme recombinante PTH 1-34 (tériparatide), et son action implique probablement plusieurs mécanismes moléculaires. L’administration continue de PTH active le remodelage osseux de façon globale (résorption et formation) mais son administration discontinue, actuellement en injection sous-cutanée quotidienne à faible dose, induit principalement une ostéoformation, avec une phase anabolique quasiment pure suivie d'une stimulation globale du remodelage qui prédomine sur la formation osseuse. La PTH 1-34 entraîne une augmentation de la densité minérale osseuse vertébrale et fémorale, une amélioration de l’architecture osseuse et une réduction du risque fracturaire.
La notion de « fenêtre anabolique » repose sur l’évolution des biomarqueurs du renouvellement osseux sous tériparatide : les marqueurs de la formation augmentent dès le premier mois de façon importante et retournent à leur valeur initiale un an après l’arrêt du traitement, tandis que les marqueurs de la résorption augmentent à partir du troisième mois et de façon moindre.
L’optimisation du traitement par la PTH 1-34 vise à agrandir cette fenêtre thérapeutique, mais la combinaison avec les traitements anti-résorptifs produit des effets variables. De nombreux candidats au traitement anabolique ont été traités auparavant par un agent anti-résorptif : si le renouvellement osseux était peu diminué, la réponse densitométrique à la PTH est peu modifiée, mais après un anti-résorptif puissant, elle peut être plus lente et plus faible. Pour les mêmes raisons, l’administration simultanée de PTH et d’un anti-résorptif n’entraîne pas toujours un meilleur bénéfice que la PTH isolée. En revanche, la durée du traitement par PTH est limitée à 18 mois du fait de ses effets secondaires et pour maintenir le gain de masse osseuse après son arrêt, la prescription d’un anti-résorptif semble efficace.
Des études récentes ont montré l’existence d’un système de transport transdermal de la parathormone, avec passage rapide dans la circulation et augmentation de la densité minérale osseuse. L’administration du tériparatide par voie transdermale représenterait un progrès technique.
Une autre approche de traitement anabolique par voie orale est à l’étude, celle des calcilytiques qui bloquent le récepteur membranaire du calcium++ extracellulaire présent à la surface des cellules parathyroïdiennes. En diminuant le calcium intracellulaire des cellules parathyroïdiennes, ils stimulent la sécrétion pulsatile de la parathormone endogène. Bien que les travaux sur les calcilytiques soient prometteurs, ils n’en sont qu’à un stade préliminaire.
La recherche en biologie moléculaire a fourni bien d’autres cibles thérapeutiques ostéo-anabolisantes, parmi lesquelles l’inhibition de la sclérostine et de Dickkopf-1, deux antagonistes de la voie de signalisation canonique Wnt qui a un rôle essentiel dans l’ostéoblastogenèse.
Dr Odile Biechler
