Troisième molécule par voie orale à obtenir une AMM pour la SEP en Europe après le fingolimod (Gilenya®, Novartis) et le teriflunomide (Aubagio®, Sanofi/Genzyme), la formulation à libération retardée de diméthylfumarate Tecfidera® (Biogen Idec) a été autorisée en février 2014 pour le traitement en première ligne de la SEP récurrente-rémittente (SEP-RR) chez l’adulte à la dose de 240 mg 2X/j. Le médicament possède une action anti-inflammatoire et anti-oxydante médiée par l’activation de la voie transcriptionnelle du facteur nucléaire NRF2 (erythroid-derived 2-like 2), mais son mécanisme exact n’est pas entièrement connu.
Réalisé en double insu, l’essai d’extension de phase 3 ENDORSE évalue l’efficacité et l’innocuité du diméthylfumarate (DMF - 240 mg, 2x/j ou 3x/j) chez des patients des essais pivots CONFIRM et DEFINE. Les patients précédemment sous DMF continuent à la même dose (groupes BID/BID ou TID/TID) et ceux initialement sous placebo ou sous acétate de glatiramère (GA) sont re-randomisés à l’une ou l’autre dose de DMF (groupes PBO/BID ou PBO/TID, et GA/BID ou GA/TID).
Parmi les présentations soulignant le potentiel du médicament comme option de traitement à long terme de la SEP-RR, retenons les résultats d’une analyse évaluant le DMF sur le critère récent d’absence d’activité perceptible de la maladie (NEDA pour No Evidence of Disease Activity) en clinique et en iRM (1).
Les patients sont considérés comme exempts d’activité (DAF pour disease activity free) en cas d’absences de nouvelle poussée, de progression des lésions (rehaussées par le gadolinium et T2), et d’aggravation du handicap sur 24 semaines. Sur 1 736 patients inclus dans ENDORSE, 718 ont bénéficié à la fois d’examens cliniques et d’une imagerie IRM dont 350 traités 2 fois par jour (n = 206 [BID/BID], n = 96 [PBO/BID], et n = 48 [GA/BID]).
Le DMF démontre une efficacité constante chaque année pendant plus de 4 ans dans le groupe BID/BID, avec des proportions de patients DAF pendant les années 1 et 2 de respectivement 37,9 % et 51,5 % dans les études parentes, et de 51,9 % et 53,0 % pendant les années 3 et 4 dans ENDORSE. Le passage du placebo au DMF 2X/j augmente le nombre de patients DAF (proportions correspondantes 21,9 %, 25,0 %, 25,0 %, et 43,5 %), de même que le switch du GA au DMF (respectivement 16,7 %, 27,1 %, 33,3 %, et 47,7 %).
L’innocuité à long terme du DMF est acceptable (2), ne posant pas d’autre problème que ceux déjà connus. Sur un total de 445 patients exposés au DMF 2x/j pendant au moins 4 ans dans les études DEFINE/CONFIRME et ENDORSE, l’incidence cumulée d’évènements indésirables est respectivement de 89 %, 93 %, 86 % dans les groupes BID/BID, PBO/BID, GA/BID, et celle d’effets indésirables graves de 18 %, 15 % et 13 %.
Dominique Monnier
