Le PXT864 est une combinaison fixe de très faibles doses de 2 médicaments déjà connus, le baclofène, agoniste du récepteur GABA-B, qui possède une action antispastique, et l’acamprosate, qui module la neurotransmission glutamatergique. On en attend une restauration de l’équilibre entre les voies de signalisation excitatrices et inhibitrices dans le cerveau de patients souffrant de maladies neurodégénératives (équilibre perturbé par des facteurs toxiques tels que les formes oligométriques de Aβ dans la maladie d’Alzheimer [MA]).
L’étude PLEODIAL est un essai clinique exploratoire de phase 2 en simple aveugle, conduit dans 7 centres mémoire français de février 2013 à décembre 2015. PLEODIAL I, qui a évalué 3 doses orales de PXT864 (les deux premières basées sur un ratio baclofène/acamprosate identique et la troisième sur un ratio différent), a démontré l’excellent profil d’innocuité et de tolérance à court terme du médicament (4 semaines de PXT864 puis 4 semaines de placebo, et à nouveau PXT864 sur les 4 dernières semaines), ainsi qu’un premier résultat positif à l’ADAs-cog11 dans la MA légère. Sur les 45 patients ayant complété cet essai, 37 répondeurs ont été inclus dans une étude d’extension de 24 semaines, PLEODIAL II, aux mêmes doses de PXT864 que précédemment. Durant les 12 dernières semaines de l’étude, les médecins avaient la possibilité de co-administrer le PXT864 avec du donépézil à une dose quotidienne de 5 mg. Au cours des études PLEODIAL I et II d’une durée totale de 36 semaines, les patients ont donc été traités avec le PXT864 pendant 32 semaines.
Une amélioration du critère primaire, le score à ADAS-Cog-11, est observée sur toute la période et à toutes les doses de PXT864 chez les patients atteints de MA jusqu’à la semaine 36 (passant d'une moyenne de 14,1 à 14,9, de 11,1 à 12,7 et de 10,8 à 12,8 dans les groupes de doses 1, 2 et 3 respectivement). Une légère amélioration au Wechsler Digit Symbol Substitution test (DSST) est également constatée aux doses 2 et 3. Aucun effet secondaire sérieux n’a été rapporté.
PXT864 pourrait donc ralentir la progression des troubles cognitifs des patients atteints de MA au stade léger. Et il pourrait être administré en association avec un traitement à dose faible de donépézil. Ces résultats sont à confirmer. Une étude internationale de phase II sur 200 patients devrait être initiée au second semestre 2017.
Dominique Monnier
