L’evolocumab en complément d’une statine diminue les évènements cardiovasculaires

L’evolocumab est un anticorps monoclonal humanisé capable d’inhiber spécifiquement une enzyme d’acronyme PCSK9 (proprotein concertase subtilisin-kexin type 9). Cette sérine protéase sérique qui interagit avec les récepteurs membranaires du LDL-cholestérol (LDL-C), en s’opposant à leur recyclage, est à même de diminuer la clairance du LDL-C et son inhibition pharmacologique va avoir des effets inverses et salutaires sur le métabolisme des lipoprotéines LDL. C’est ainsi que l’administration parentérale prolongée d’evolocumab peut diminuer les concentrations plasmatiques de LDL-C d’environ 60 %, en faisant appel à un mécanisme d’action qui est plutôt complémentaire de celui des statines.

Cet effet biologique hautement significatif ne préjuge en rien d’une efficacité parallèle dans le domaine de la prévention des évènements cardiovasculaires (ECV), quels qu’ils soient. Sur ce point, la priorité est aux études contrôlées.  Un essai randomisé de grande envergure, mené à double insu contre placebo, répond à cette exigence. Ont été inclus 27 564 patients atteints d’une maladie cardiovasculaire (MCV) athéromateuse, chez lesquels les taux plasmatiques de LDL-C restaient > ou = 0,70 g/l (1,8 mmol/l) en dépit d’un traitement par les statines prescrites à doses efficaces.

Dans le groupe traité, l’anticorps monoclonal a été administré par voie sous-cutanée, à raison de 140 mg toutes les 2 semaines (ou de 420 mg tous les mois), en complément de la statine. Dans l’autre groupe, le placebo a été administré par la même voie. Le principal critère de jugement a combiné les ECV suivants : décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde (IDM), accident vasculaire cérébral (AVC), hospitalisation pour angor instable ou encore revascularisation myocardique. Le critère d’efficacité secondaire, pour sa part, a combiné décès cardiovasculaire, IDM et AVC. La durée médiane du suivi a été de 2,2 années.

Un LDL-C extrêmement bas et une réduction du risque d’ECV de 15 %

Au terme de 48 semaines de traitement, dans le groupe evolocumab, les taux plasmatiques de LDL-C ont diminué en moyenne de 59 %, passant de fait de 0,92 à 0,30 g/l (valeurs médianes) (p < 0,001).

Comparativement au groupe placebo, le groupe traité a connu une évolution plus favorable sur le plan cardiovasculaire : le risque relatif (hazard ratio, HR) d’atteindre le principal critère de jugement a été effectivement estimé à 0,85 (intervalle de confiance à 95 % [IC95] de 0,79 à 0,92 ; p < 0,001) (soit 1 344 patients  [9,8 %] vs 1 563 dans l’autre groupe [11,3 %]. Les valeurs correspondantes pour le critère d’efficacité secondaire ont été respectivement : (1) 816 [5,9 %] vs 1 013 [7,4 %] patients; (2) HR= 0,80 ; IC, 0,73 à 0,88 ; p < 0,001).

Ces résultats ont été retrouvés proches ou identiques dans des analyses qui ont porté sur divers sous-groupes, incluant les patients dont les taux de LDL-C se situaient dans le quartile inférieur (médiane, 0,74 g/l). Aucune différence intergroupe significative n’a été mise en évidence pour ce qui est de la fréquence des évènements indésirables, même si l’on prend en compte le diabète d’installation récente ou encore les troubles neurocognitifs. A noter, tout de même, ce qui ne saurait être une surprise : une fréquence à peine plus élevée de réactions au niveau des points d’injections, soit 2,1 % versus 1,6 %.

En bref, cet essai randomisé démontre l’efficacité thérapeutique de l’evolocumab, anticorps monoclonal humanisé inhibiteur de la PCSK9. Ce médicament permet d’amener les taux de LDL-C au niveau de 0,30 g/l (valeur médiane) chez des patients qui reçoivent des doses efficaces de statines à l’état basal. Cette action biologique se traduit par une diminution significative du risque d’ECV sérieux, alors qu’il existe déjà une MCV athéromateuse. C’est donc dans le domaine de la prévention secondaire que cette classe pharmacologique particulièrement onéreuse s’annonce la plus prometteuse, en sachant qu’elle s’adresse en priorité à des patients dont le risque cardiovasculaire est jugé élevé, selon les critères cliniques, biologiques et épidémiologiques en vigueur. A noter aussi que, dans cet essai, le LDL-C a été amené à des niveaux quelque peu inférieurs à ceux préconisés dans les recommandations actuelles…

Dr Philippe Tellier

Références
Sabatine MS et coll.: Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017. Publication avancée en ligne le 17 mars 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1615664
American College of Cardiology's 66 th Annual Scientific Session & Expo (Washington) : 17-19 mars 2017.

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