Comme on a pu le constater au cours de la réunion du groupe FILMC (France Intergroupe des Leucémies Myéloïdes Chroniques), la recherche fondamentale et la recherche clinique restent très actives dans le domaine de la LMC. En particulier, l’impact des cellules souches porteuses de mutations de bcr-abl sur le microenvironnement médullaire fait l’objet de nombreux travaux (1). En développant un micro-environnement spécifique, ces cellules seraient capables d’entraîner une résistance globale à l’imatinib de toute la population cellulaire bcr-abl positive, mutée ou non. Dans ce cadre le gène GILZ (Glucocorticoid-lnduced Leucine Zipper) induit par les corticostéroïdes jouerait un rôle central. Des expériences ont montré que ce gène était inactivé dans les cellules mutées résistantes à l’imatinib, et qu’en réintroduisant ce gène dans les cellules mutées, on pouvait restaurer la sensibilité à l’imatinib. GILZ est capable d’induire l’apoptose des cellules bcr abl résistantes aux ITK. Il agirait en régulant spécifiquement le complexe mTORC2, qui modulerait l’activité transcriptionnelle de fosfo 3a, et in fine, aboutirait à l’expression de bim et à l’inhibition de bcl 2. La question se pose, entre autres, de savoir si les corticostéroïdes pourraient avoir un intérêt dans les LMC traités par ITK en modulant l’expression de GILZ ?
Les recherches sur l’instabilité génomique et les lésions cryptiques acquises au cours de la LMC progressent également. C. Roche (2) a rapporté les résultats d’expériences ayant étudié l’instabilité génomique de populations cellulaires CD34+Ph+ chez des patients résistant à l’imatinib et de populations cellulaires CD34+Ph- chez des patients en rémission cytogénétique complète. Dans la population CD34+ Ph+, il y aurait une corrélation entre l’émergence de ces altérations cryptiques et la phase de la maladie. Chez les patients atteints d’une LMC phase chronique, une corrélation a aussi été mise en évidence entre ces lésions cryptiques et le délai de survenue de la résistance au traitement.
Coté recherche clinique, les essais thérapeutiques en cours ou à venir sont nombreux (3). Certains essais développent des programmes d’optimisation thérapeutique et de tolérance basés sur la pharmacologie des ITK en première ou en seconde ligne (OPTIM, MIM). D’autres études évaluent l’intérêt d’associer différentes molécules aux ITK chez des patients LMC de novo (SPIRIT, NILOPEG), ou secondairement chez des sujets présentant déjà une réponse cytogénétique ou moléculaire sous ITK afin d’augmenter les taux de réponse (ACTIM, INTERIM, SUBOPTIM.). Citons enfin un travail pionnier français qui a évalué la persistance de la rémission moléculaire complète après arrêt de l’imatinib dans la LMC dont les résultats ont été présentés au cours du congrès de la SFH 2009 (essai STIM).
Dr Laurence Houdouin
