K. Visser et coll. (1) ont sélectionné parmi les 1 748 articles consacrés au maniement du MTX dans la PR, les 39 meilleurs : le schéma optimal serait de débuter à la posologie hebdomadaire de 15 mg per os, couplée à la prise de 5 mg d’acide folique par semaine. Ces auteurs suggèrent d’augmenter ensuite la posologie de 5 mg par mois, jusqu’à la dose de 25 mg (au bout de 2 mois) si celle-ci est bien supportée. En cas d’intolérance, l’essai d’une dose plus faible (20 mg par semaine) administrée par voie parentérale (la voie sous-cutanée semblant au moins aussi efficace que la voie IM, et peut-être plus) doit être tentée, car l’effet du MTX IM ou SC paraît supérieur, pour une même toxicité. Si l’intolérance au MTX persiste, la sulfasalazine (SSZ) garde son intérêt, à côté du léflunomide : en effet, dans l’étude d’E. Lie et coll. (2), la SSZ s’est avérée équivalente au MTX pour l’obtention d’une très faible activité clinique (DAS- 28 < 3,2), du moins dans des PR débutantes (31 % versus 27 %).
Au moins deux travaux ont conclu qu’un quart à un tiers des PR
débutantes pouvaient être mises en rémission clinique en 3 mois
grâce à la seule introduction de doses optimales de MTX : R.F. Van
Vollenhoven et coll. (3) ont rapporté qu’au terme de 3 mois de
suivi de 487 PR récentes sous MTX, 47 % des patients avaient un
score de BASDAI inférieur à 3,2, les nonrépondeurs ayant ensuite
été randomisés en MTX + autre DMARD ou MTX + anti-TNF (étude
SWEFOT). Surtout, une étude française a suggéré que l’anti-TNF
pourrait n’être introduit que chez les patients n’ayant pas atteint
un score de faible activité à 3 mois. En effet, l’étude GUEPARD a
comparé le MTX seul jusqu’à 20 mg/semaine à une combinaison de MTX
+ adalimumab chez 65 PR évoluant depuis moins de 6 mois et ayant à
l’inclusion un score de DAS-28 > 5,1 (4). Il s’agissait de
vraies PR car 73 % des patients avaient des anticorps anti-ccp et
73 % des FR, même si des érosions
n’étaient présentes que dans 34 % des cas. Si à 3 mois les patients
n’avaient pas atteint le seuil de DAS-28 de 3,2, l’adalimumab était
introduit dans le groupe 1, et sa posologie doublée dans le groupe
2. À 6 mois, la posologie de MTX dans le premier bras ou celle de
l’adalimumab dans le second, pouvait être diminuée à partir du 9e
mois en cas de score sous 3,2, puis le traitement arrêté.
L’objectif principal était l’aire sous la courbe entre les deux
groupes.
Celle-ci s’est avérée certes plus faible dans le groupe sous adalimumab, car le nombre de patients avec un DAS-28 < 3,2 à 3 mois était de 25 % dans le groupe MTX seul versus 64 % dans le groupe MTX + adalimumab.
Toutefois, à un an, le pourcentage de patients avec un score inférieur à 3,2 était le même dans les deux sous-groupes (65 % et 64 %), de même que la consommation totale d’adalimumab et la progression radiologique.
Ainsi, il n’y a que peu ou pas de manque à gagner de différer de 3 mois l’introduction d’un anti-TNF, d’autant que les patients avec une bonne réponse initiale (DAS-28 < 3,2) au MTX (144 sur 487 patients de l’étude SWEFOT, soit 30 %) continuent à très bien répondre à ce traitement au terme d’un an de suivi (5). Ces données corroborent celles du registre norvégien de PR, où le temps mis à atteindre une rémission ne diffère pas, qu’elle ait été obtenue avec MTX ou un anti-TNF, la baisse du DAS-28 ayant été comparable dans ces deux sous-groupes de patients, qui n’avaient toutefois pas été randomisés (6).
Quel traitement associer en cas d’échec ?
L’addition d’un anti-TNF paraît supérieure à celle d’un DMARD chez les patients atteints de PR insuffisamment soulagés par le MTX (7), si l’on se fie à l’étude de 99 patients de ce même registre norvégien : baisse du DAS-28 de -1,03 ± 1,33 dans le premier cas, versus -1,87 ± 1,63 dans le second, soit 18 % de patients avec une bonne réponse EULAR, versus 47 %. Toutefois il ne s’agit pas d’une étude randomisée, et un bon nombre de patients du groupe DMARD n’avaient eu comme second traitement que de l’hydroxychloroquine. Des études randomisées de meilleure méthodologie confirment toutefois cette impression. L’introduction d’un anti-TNF (infliximab remplacé par l’étanercept en cas d’intolérance) est apparue supérieure à l’addition de salazopyrine et d’hydroxycloroquine (remplacé par la ciclosporine en cas d’intolérance) dans l’étude SWEFOT, même si les taux d’ACR20/50/70 n’étaient que de 49 %/29 %/13 % dans le groupe MTX + anti-TNF et encore plus bas dans le groupe MTX + SSZ + HCQ (33 %/16 %/8 %) (8). Cette étude SWEFOT a en effet confirmé la grande hétérogénéité de la réponse au traitement dans les PR débutantes, avec un tiers des patients très bons répondeurs au seul MTX, mais à l’inverse un tiers de patients non répondeurs même à la combinaison MTX + anti-TNF.
L’étude COMET a comparé en double insu versus placebo l’introduction du seul MTX (à la posologie maximale de 20 mg) à la combinaison MTX + étanercept chez 528 PR évoluant depuis moins de deux ans (et dont seulement 21 % avaient déjà eu un DMARD), avec l’objectif d’obtenir une rémission (DAS-28 < 2,6). Quatre-vingt-douze pour cent des patients avaient un score de DAS-28 > 5,1 à l’inclusion.
À un an, une rémission a pu être obtenue chez 28 % des malades du groupe MTX seul, et 50 % de ceux du groupe MTX + étanercept, et une très faible activité (DAS-28 < 3,2) chez 41 % (MTX seul) versus 64 % (MTX + étanercept). La progression radiologique a été de 2,44 unités Sharp versus 0,27 (soit une progression faible dans les deux cas), une absence totale de progression ayant été notée chez 59 % (MTX seul) et 80 % (MTX + étanercept) des patients. Les pourcentages de patients avec un score de HAQ < 0,5 étaient respectivement de 39 % et 55 %. La tolérance a été identique dans les deux groupes (étude COMET) (9).
Cette étude montre que les traitements actuels peuvent permettre d’obtenir 50 % de rémissions à un an.
Dr J.-M. Berthelot
1. K. Visser et coll. : Dosage and
route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a
systematic review of the literature.
2. E. Lie et coll. : Methotrexate
(MTX) and sulfasalazine (SSZ) therapy in dmard naïve patients with
early ra in a real life setting: comparison of baseline
characteristics and response rates
3. R.F. Van Vollenhoven et coll. : In patients with early RA who failed initial MTX, the
addition of anti-TNF yields better 1-year survival-on-therapy than
the addition of conventional dmards.
4. M. Soubrier et coll. : Evaluation of two strategies (initial methotrexate
monotherapy versus its combination with adalimumab) in management
of early active rheumatoid arthritis during the first year of
evolution: data from the guepard trial
5. R.F. Van Vollenhoven et coll. : In early RA, patients with a good initial response to
MTX monotherapy continue to have excellent clinical outcomes during
the first year of therapy.
6. E. Lie et coll. : No difference in
time to achieve remission between methotrexate (MTX) and
TNF inhibitor (TNF) treated RA patients: results
from the nor-dmard register
7. E. Lie et coll. : Adding other dmards to
MTX is less effective than adding TNF-inhibitors
in patients with early RA who have failed MTX monotherapy
8. R.F. Van Vollenhoven et coll. In patients
with early RA who failed initial MTX, the addition of anti-TNF
yields better EULAR and ACR responses than the addition of
conventional dmards: 1-year results of the swefot clinical
trial
9. P. Emery et coll. : Clinical
remission, radiographic non-progression, and normalized function
with the combination of etanercept and methotrexate in the
treatment of early active rheumatoid arthritis: 1-year results of
the comet trial
EULAR 2008 (Paris) : 11-14 juin 2008.
