L’impact de la présence ou non d’une mutation du gène bcr-abl sur le devenir des patients traités par nilotinib, après résistance, ou intolérance à l’imatinib, a été étudié sur 281 des 321 patients en phase chronique inclus dans les essais de phase II.
A l’inclusion, 41 % des patients résistants, ou intolérants à l’imatinib étaient porteurs d’une mutation. Il en ressort que les meilleurs taux de réponse cytogénétique majeure (RCMaj), de réponse cytogénétique complète (RCC) et de réponse moléculaire majeure (RMM) et le risque de progression sont comparables chez les patients exempts de mutations et ceux porteurs de mutations faiblement résistantes au nilotinib in vitro (IC50 ≤ 150 nM : 23 % des cas). En revanche, les mutations hautement résistantes au nilotinib in vitro (boucle de phosphorylation : Y253H et E255K/V et domaine catalytique : F359C/V ; IC50 > 150 nM ; 17 % des cas) sont associées à une probabilité de réponse plus faible (aucune RCC) et à un risque de progression plus élevé. La T315I (3 % des mutations) est totalement résistante.
Le risque d’émergence de nouvelles mutations de bcr-abl sous nilotinib est de 17 %. Il est plus élevé en cas de mutation préexistante (29 % versus 9 % en l’absence de mutation initiale). En cas de progression sous nilotinib, 29 % des patients sont exempts de mutation, 31% conservent la même mutation et 40 % portent une nouvelle mutation. Les mutations détectées à la progression sont très résistantes au nilotinib (E255K/V : 19 %, F359C/V : 19 %, Y253H : 10 %, T315I : 10 %, G250E : 10 %).
La majorité des patients qui progressent sans mutation ne sont pas porteurs de mutation avant le début du nilotinib. Ceux porteurs d’une mutation avant traitement et qui progressent conservent cette mutation ou en développent une nouvelle. Les mécanismes de résistance de la maladie sous nilotinib sont donc multiples, mais l’acquisition d’une nouvelle mutation est un facteur de risque très important, en particulier pour E255K/V ou de F359C/V.
Les données nouvelles présentées à l’EHA 2008 concernent les
patients de l’essai IRIS avec résistance à l’imatinib (ce qui
représente 15 % des patients) dont 8 % avec mutations et 7 % sans
mutation. Parmi les 8 % de patients ayant des mutations, 5% ont des
mutations
dites peu résistantes au nilotinib (IC50 nilo < 150nM ou
inconnue) et 3 %
des mutations hautement résistantes au nilotinib.
Dr Delphine Rea
