Plus de 100 loci génétiques influençant la susceptibilité à la SEP ont déjà été identifiés par des études d'association pangénomiques. Si ces résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes et l’étiologie de la maladie, leur objectif final reste qu’ils se traduisent dans le traitement de la maladie. Des médicaments déjà approuvés pour la SEP, ou en phase de recherche, sont directement ou indirectement associés à des conclusions d’études d’association génome entier, soit à des gènes, soit par le biais d’interactions protéines-protéines, comme l’a démontré une équipe américaine à partir de 111 études parmi les plus récentes. Ce type d’information pourra être utilisé dans la découverte ou le repositionnement de médicaments, et avoir un intérêt prédictif dans la réponse des patients.
Cent-soixante gènes sont identifiés sur 111 loci publiés, dont 33 ayant au moins une interaction connue avec un médicament ou un composé chimique, et un total de 138 interactions distinctes. Ils incluent le daclizumab, la dinoprostone (prostaglandin E2), l’abatacept, et les interférons en général. De façon intéressante, l’interaction de certains gènes avec certains médicaments, comme l’adalimumab, pourraient augmenter les risques d'apparition ou d'aggravation des symptômes de SEP. D’autre part plusieurs composés approuvés (les interférons β, le natalizumab), et d’autres en investigation (masitinib, rituximab, mémantine, alemtuzumab, etc…), sont liés à des gènes de la SEP par des interactions protéines-protéines directes.
Une étude internationale d’association génome entier illustre un autre intérêt de la génétique, celui de pouvoir expliquer les différences observées dans le LCR de certains patients concernant la production d’anticorps exprimés sous forme de bandes oligoclonales (OCB) et l’augmentation d’immunoglobuline G (indice IgG). Ce travail a porté sur 6 976 patients SEP de 9 pays, ce qui en fait la plus vaste jamais réalisée sur les facteurs génétiques influençant la production d'anticorps dans le LCR dans la SEP. Les chercheurs ont découvert qu’une région proche des gènes ELAC1/SMAD4 est associée au statut OCB, venant s’ajouter au principal déterminant connu de la présence d’OCB, la région du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Une région déjà connue de la chaîne lourde d'immunoglobuline (IGHC) et des signaux nouvellement identifiés dans la région du CMH expliquent ensemble 10 % de la variation de l'indice IgG. Les deux traits (OCB et index IgG) sont associés à des caractéristiques de la maladie comme le sexe féminin, son apparition à un plus jeune âge et sa gravité.
Dominique Monnier
