Méthotrexate
Y. Arnson et coll. (1) ont étudié rétrospectivement la toxicité hépatique du MTX chez 133 patients ayant une PR et 714 autres avec un rhumatisme psoriasique.
Aucune différence n’a été notée quant à la fréquence des intolérances hépatiques entre PR et Rh Pso. C. Richez et coll. (2) ont étudié par fibroscan la structure hépatique de 408 patients, dont 129 avaient été traités par MTX à une dose totale de plus de 1500 mg et 279 avec une dose moindre (ou n’avaient jamais reçu de MTX). Les valeurs de fibroscan étaient identiques dans les deux groupes, et il n’y avait pas de corrélation avec la dose de MTX reçue, ni avec la pathologie sous-jacente (psoriasis, maladie de Crohn, PR). Seulement 2 patients avaient une cirrhose, dont un par intoxication alcoolique, ce qui confirme que la toxicité hépatique du MTX est très minime, surtout depuis la coprescription systématique de folates.
Anti-TNF
L’analyse de 22 522 taux de transaminases de 6 861 patients du registre américain de PR CORONA a permis à D.E. Furst et coll. (3) d’observer qu’un doublement du taux n’était noté que chez 17 % des patients, et un triplement chez 2 % d’entre eux, plus souvent chez les patients traités par anticorps anti-TNF (et un peu plus sous infliximab) que chez ceux traités par étanercept, les modèles de calcul ayant lissé les résultats en tenant compte de la co-exposition à d’autres traitements dont le MTX et le léflunomide. T. Matsui et coll. (4) ont confirmé l’intérêt de l’étude du niveau d’expression de CD64 (récepteur pour les immunoglobulines de type RIIIa) à la surface des polynucléaires neutrophiles circulants, en cas de doute entre une infection ou une poussée de PR (ou d’autres pathologies systémiques).
En effet, si une élévation marquée est évocatrice, mais non pathognomonique, d’une infection (car elle peut aussi se voir en cas de pneumopathie interstitielle, de vascularite ou de myélodysplasie associée à la PR), un taux bas élimine presque totalement la possibilité d’une infection (dans 64 cas sur 66, soit une valeur prédictive négative de 97 %). R. Seror et coll.5 ont rapporté 33 cas de pathologies démyélinisantes chez des patients sous anti-TNF : 23 atteintes centrales (IRM cérébrale positive dans tous les cas sauf 2), mais aussi (et encore mal connu) 10 atteintes périphériques, survenues au bout de 15 ± 12 mois d’utilisation (15 infliximab, 12 étanercept, 6 adalimumab). Au terme d’un suivi moyen de 21,8 ± 16,3 mois, une rechute n’a été observée que chez 3 patient(e)s, après l’arrêt durable de l’anti- TNF chez tous.
T. Bongartz et coll. (6) ont appliqué à l’étanercept la même méthodologie de recherche et de calculs statistiques que celle déjà employée il y a 3 ans pour l’infliximab et l’adalimumab (en poolant toutes les études randomisées versus placebo) qui avait abouti à la conclusion d’une augmentation modérée (odds ratio de 2,4), mais significative, du taux de cancers sous anticorps anti-TNF, du moins à court terme (au terme d’un an de traitement) et chez des patients traités par des doses parfois excessives d’infliximab ou d’adalimumab.
Les auteurs ont conclu de même à une augmentation de l’incidence des cancers chez les patients traités par étanercept en poolant 9 études randomisées versus placebo. En effet, 26 cancers ont été diagnostiqués durant ces études chez les 2 244 patients traités par étanercept, versus 7 des 1 072 contrôles sous placebo, soit une incidence de 10,46 pour 1 000 années de traitement par anti-TNF, versus 6,66 dans le groupe placebo. Le hazard ratio était de 1,84. Toutefois, l’intervalle de confiance (0,79 à 4,28) était trop large pour permettre d’affirmer une augmentation significative, et les données des registres s’avèrent rassurantes.
En effet, dans le registre suédois, l’incidence des cancers n’augmente pas avec le temps chez les 6 403 PR suédoises sous anti- TNF, par rapport aux 67 000 PR recensées dans ce pays (7), le ratio étant de 0,94 par rapport aux autres PR, et de 1,04 par rapport au reste de la population. Par ailleurs, les patients développant des cancers n’ont pas de réduction significative de leur survie, mis à part ceux atteints de cancers colorectaux dont la fréquence est pourtant moindre en cas de comorbidité avec la PRque dans le reste de la population (8).
Il n’a de même pas été noté d’augmentation significative du taux de cancers solides sous anti-TNF dans le registre allemand de 5 000 patients suivis 2,4 ans en moyenne (9). Le seul bémol concerne les cancers de la peau. La sommation de 44 études sous étanercept (17 656 patientsannées) suggère que le risque de mélanome pourrait être multiplié par deux (OR de 2,07) mais la fourchette de confiance passe encore par le 1 (0,95 à 3,93). Le risque de cancer spinocellulaire paraît aussi accru de 2 à 5 fois par rapport à la population beaucoup ou peu exposée au soleil (10). Toutefois, tant pour les cancers spinocellulaires que pour les mélanomes certains de ces patients avaient été traités au préalable pour un psoriasis par PUVAthérapie, qui a pu favoriser le développement de ces lésions.
L’étude du registre suédois des patients sous anti-TNF a montré que les 6 403 PR exposées avaient une mortalité accrue par rapport au reste de la population (ratio standardisé de mortalité de 1,57 : 1,42 à 1,73), mais avaient un risque de décès moindre à âge égal que les 67 150 autres PR du registre non traitées par anti-TNF (risque relatif de 0,85). L’absence de randomisation empêche de tirer des conclusions quant à l’augmentation ou la réduction de la mortalité sous anti-TNF.
Chez les 5 463 sujets atteints de PR récentes, le ratio était de 1,12 en défaveur des patients traités par anti-TNF, mais avec un intervalle de confiance croisant le 1 (0,7 à 1,78) (11).
Dr J.-M. Berthelot
1. Y. Arnson et coll. : Hepatotoxicity rates do not differ
in patients with rheumatoid and psoriatic arthritis treated with
methotrexate.
2. C. Richez et coll. : Usefulness of fibroscan for the follow up
of patients treated with methotrexate.
3. D.E. Furst et coll. : Risk of elevated liver enzymes (lfts) with
tnf inhibitors (TNF-I) in rheumatoid arthritis: analysis in 6,861
patients with 22,552 visits.
4. T. Matsui et coll. : Clinical utility of neutrophil cd64
expression to distinguish ra flare from infection in ra patients
with a high titer of inflammatory marker.
5. R. Seror et coll. : Pattern of demyelination occuring during
anti-TNF alpha therapy : a french national survey.
6. T. Bongartz et coll. : Etanercept therapy in rheumatoid
arthritis and the risk of malignancies.
7. J. Askling et coll. : Anti-TNF therapy in RA and cancer risk:
relation to duration of follow-up, cumulative treatment, and
therapeutic response.
8. P. Raaschou et coll. : Does inflammation and immune-suppressive
treatment affect survival from cancer? A nation-wide
population-based study on cancer survival in patients with RA in
sweden 1999-2006
9. A. Strangfeld et coll. : No increased risk of solid tumours in
patients treated with biologics – a nested case-control study from
the german biologics register rabbit.
10. A.B. Gottlieb et coll. : Malignancies from patients receiving
etanercept across approved indications.
11. T.H. Jacobsson et coll. : Anti-TNF therapy and risk of death up
to 8 years after treatment start. Results from the swedish
biologics register (ARTIS)
EULAR 2008 (Paris) : 11-14 juin 2008.
