L'un des obstacles à une plus large diffusion des nouveaux anticoagulants oraux directs (AOD) est, on le sait, l'absence d'antidote utilisable soit en urgence en cas d'accident hémorragique, soit en prévision d'une intervention chirurgicale.
La mise au point de telles antidotes est donc une priorité pour plusieurs laboratoires pharmaceutiques.
Après l'idarucizumab, spécifique du dabigatran (inhibiteur direct de la thrombine) dont les demandes d'AMM sont en cours, c'est au tour de l'andexanet développé pour contrer les effets des inhibiteurs du facteur Xa d'être présenté à la communauté médicale internationale.
L'andexanet est un facteur Xa recombinant humain modifié. Il "piège" les inhibiteurs du Xa en se fixant sur eux dans l'espace vasculaire et restore ainsi l'activité du Xa endogène, ce qui conduit à une réduction des effets anticoagulants de ces inhibiteurs.
Après des essais de phase 2 positifs conduits avec l'apixaban, le rivaroxaban et l'edoxaban, deux nouvelles études, cette fois randomisées en double aveugle, viennent d'être publiées dans le New England Journal of Medicine et présentées à la dernière session de l'American Heart Association (ANNEXA-A avec l'apixaban et ANNEXA-R avec le rivaroxaban).
Une restauration de la production de thrombine en quelques minutes
Dans les deux études, des volontaires sains âgés de 50 à 75 ans ayant reçu un traitement par l'un des deux AOD pendant 3,5 à 4 jours, ont été randomisés entre une injection d'un bolus d'andexanet (ou d'un bolus suivi d'une perfusion de 2 heures) et celle d'un placebo.
Le critère principal de jugement était la diminution en pourcentage de l'activité anti-Xa.
Dans ANNEXA-A, celle-ci a été réduite de 94 % après un bolus d'andexanet (n = 24) contre 21 % avec le placebo (n = 9) (p < 0,001). Dans ANNEXA-R, cette activité anti-Xa a été réduite de 92 % après le bolus (n = 27) contre 18 % avec le placebo (n = 14) (p < 0,001). Ces résultats se sont maintenus avec l'administration d'une perfusion continue de 2 heures.
Ainsi, en deux à cinq minutes après l'administration intra-veineuse de cet antidote, l'activité anti-Xa induite par les deux AOD est considérablement réduite, ce qui entraîne une restauration de la génération de trombine en 2 à 10 minutes.
Aucun effet secondaire (et notamment d'événements thrombo-emboliques) n'a été constaté sur ce petit nombre de sujets. Il est à noter toutefois chez certains de ces volontaires une élévation transitoire des D-dimères et des fragments 1 et 2 de la prothrombine.
L'étape suivante vers l'autorisation de mise sur le marché est une étude de phase 3b-4 en cours évaluant l'efficacité et la sécurité de l'andexanet chez des patients victimes d'une hémorragie majeure sous inhibiteurs du Xa.
Dr Céline Dupin
